Offre de thèse
CHRU : Identification des altérations du métabolisme du tryptophane dans la spondylarthrite
Date limite de candidature
15-07-2024
Date de début de contrat
01-10-2024
Directeur de thèse
MOULIN David
Encadrement
Réunion hebdomadaire
Type de contrat
école doctorale
équipe
Equipe 6 : Ingénierie Cellulaire, Immunothérapie Cellulaire et Approches Translationnellescontexte
Bien que de nombreuses preuves aient démontré que la dysbiose intestinale est fréquente dans la spondylarthrite ankylosante, les mécanismes de l'intermodulation entre le système intestinal et le système immunitaire ne sont pas encore complètement compris. Récemment, des altérations distinctes du métabolisme des acides aminés ont été constatées chez les patients atteints de SpA par rapport aux témoins sains [4]. En effet, des études ont démontré le rôle central du métabolisme du tryptophane (Trp) dans les interactions entre l'hôte et le microbiome [5]. Le Trp est un acide aminé essentiel à la biosynthèse des protéines, mais c'est aussi un précurseur biochimique de métabolites qui ont des effets majeurs sur la physiologie des mammifères. Dans le tractus gastro-intestinal, le métabolisme du Trp peut suivre trois voies principales, toutes sous le contrôle du microbiote intestinal : (1) la transformation directe du Trp en plusieurs molécules, y compris des ligands du récepteur des hydrocarbures aryliques (AhR), par le microbiote intestinal ; (2) la voie de la kynurénine (Kyn) dans les cellules immunitaires et épithéliales via l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) 1 ; et (3) la voie de production de la sérotonine (5-hydroxytryptamine [5-HT]) dans les cellules entérochromaffines via la Trp hydroxylase 1 (TpH1)[5]. Les voies indoliques du métabolisme du Trp en indole-3-acétaldéhyde puis en indole-3-acétate constituent l'un des mécanismes par lesquels le microbiome intestinal influence potentiellement le développement de la SpA[10].spécialité
Sciences de la Vie et de la Santé - BioSElaboratoire
IMoPA - Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire
Mots clés
Spondylarthrite, Tryptophane, Microbiote
Détail de l'offre
L'altération de la composition et de la fonction du microbiote intestinal (souvent appelée dysbiose) a été associée à la spondylarthrite (SpA) chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), mais aussi chez ceux qui n'en sont pas atteints. Certaines études suggèrent que l'inflammation et la perméabilité de l'intestin peuvent conduire à la translocation des bactéries intestinales dans les articulations, et donc à l'apparition et à la progression de la spondylarthrite.
Des études ont démontré le rôle central du métabolisme du tryptophane (Trp) dans les interactions entre l'hôte et le microbiome. Le Trp est un acide aminé essentiel à la biosynthèse des protéines, mais c'est aussi un précurseur biochimique de métabolites qui ont des effets majeurs sur la physiologie des mammifères. Outre les MICI, des altérations du métabolisme du Trp ont été signalées dans diverses maladies rhumatologiques, telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR) et l'arthrose. Récemment, la manipulation du métabolisme endogène du tryptophane pour restaurer la production de métabolites spécifiques s'est avérée protectrice dans des modèles murins d'arthrite, suggérant une nouvelle stratégie thérapeutique possible dans les rhumatismes inflammatoires.
Keywords
spondylarthritis, Tryptophan, microbiota
Subject details
Alteration of the gut microbiota composition and function (often called dysbiosis) have been associated with spondyloarthritis (SpA) in patients with Inflammatory Bowel Disease (IBD) but also without IBD. Some studies suggest that gut inflammation and permeability may lead to the translocation of intestinal bacteria into joints, and thus to the onset of SpA[1]. ILC3s producing IL-22 or IL-17, found in mucosal sites and in the bloodstream, suggest a potential recirculation from gut to joints, contributing to the disease progression[2]. Alterations of certain bacterial species (notably Ruminococcus gnavus) were identified specifically in SpA compared to healthy controls[3]. Although abundant evidence has proven that gut dysbiosis is common in SpA, the mechanisms mediating the crosstalk between the intestinal and the immune system are still poorly understood. Recently, distinct alterations of amino acid metabolism were found in patients with SpA compared to healthy controls[4]. Indeed, studies have demonstrated the central role of tryptophan (Trp) metabolism in host-microbiome interactions [5]. Trp is an essential amino acid required for protein biosynthesis, but it is also a biochemical precursor of metabolites that have major effects on mammalian physiology. Trp can be metabolised through three major pathways: the serotonin, the kynurenine and the indole pathways[5]. Beside IBD [6][7], alterations of Trp metabolism have been reported in various rheumatologic diseases, such as rheumatoid arthritis (RA)[8], and osteoarthritis[9][10].The indole pathways of Trp metabolism towards indole-3-acetaldehyde and then indole-3-acetate, is one mechanism by which the gut microbiome potentially influences the development of SpA[11]. Another study suggests that Trp degradation is increased in patients with SpA by the kynurenine pathway, and is associated with the inflammatory state[12]. Recently, we demonstrated that manipulating endogenous tryptophan metabolism to restore specific metabolites production was protective in arthritis model suggesting a possible new therapeutic strategy in inflammatory rheumatic diseases[8].
Profil du candidat
Biologie Rhumatologie
Candidate profile
rhumatology biology
Référence biblio
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