Offre de thèse
Étude de la régulation de la compaction de l'ADN par les modifications post-traductionnelles oxydatives des histones à l'aide d'approches informatiques
Date limite de candidature
31-05-2025
Date de début de contrat
01-10-2025
Directeur de thèse
DEHEZ François
Encadrement
50% François Dehez et 50% Emmanuelle Bignon
Type de contrat
école doctorale
équipe
contexte
Ce projet s'inscrit dans un contexte large d'étude des modifications post-traductionnelles des protéines histones, en collaboration avec des expertises expérimentales et théoriques, qui ont été récemment initiées (voir références 2 et 3).spécialité
Physiquelaboratoire
LPCT - Laboratoire de Physique et Chimie Théoriques
Mots clés
Biochimie computationnelle, ADN, Protéine, Modélisation moléculaire
Détail de l'offre
Dans les cellules, l'activité des gènes est étroitement contrôlée par des modifications chimiques réversibles, qui sont de divers types et modulent l'accessibilité des gènes sans affecter la séquence d'ADN. La modification post-traductionnelle des protéines histones, responsables de la compaction de l'ADN dans le noyau, en fait partie. Comprendre comment ces changements impactent la compaction de l'ADN (du nucléosome aux structures de la chromatine) et le fonctionnement du génome est un domaine de recherche d'actualité, mais plusieurs aspects souffrent d'un manque critique de données et restent insaisissables aux outils expérimentaux.
Ce projet de doctorat vise à élucider le rôle de la modification histone S-glutathionylation dans la régulation de la compaction de l'ADN. Bien qu'il ait été démontré que le résidu cystéine de l'histone H3 peut être S-gulathionylé in vitro et in vivo (voir García-Giménez et al Free Rad Biol Med 2021, ref 1) et qu'il est positivement corrélé aux niveaux d'acétylation, son impact sur la dynamique du nucléosome et son interaction possible avec d'autres modifications des histones restent inconnus. En recourant à des approches de dynamique moléculaire tout-atome, à des techniques d'échantillonnage amélioré et à des calculs d'énergie libre, le rôle régulateur de la S-glutathionylation sur la structure du nucléosome et ses effets combinatoires avec d'autres modifications post-traductionnelles seront élucidés.
Cette recherche fournira des informations structurales sans précédent, à l'échelle atomique, sur le rôle régulateur de la S-glutathionylation des histones sur la compaction de l'ADN. Cela ouvrira des perspectives inestimables pour comprendre le rôle régulateur des modifications oxydatives des histones en vue de la conception de médicaments redox ciblant ces processus clés.
Keywords
Computational biochemistry, DNA, Protein, Molecular modeling
Subject details
In cells, gene activity is tightly controlled by reversible chemical modifications, which are of various types and modulate gene accessibility without affecting the DNA sequence. The post-translational modification of the histone proteins, responsible for DNA compaction in the nucleus, is one of them. Understanding how these changes impact DNA compaction (from nucleosome to chromatin structures) and genome functioning is a timely area of research, yet several aspects suffer from a critical lack of data and remain elusive to experimental tools. This doctoral project aims at elucidating the role of the S-glutathionylation histone modification in the regulation of DNA compaction. While it has been shown that the cysteine residue of histone H3 can be S-gulathionylated in vitro and in vivo (see García-Giménez et al Free Rad Biol Med 2021, ref 1) and is positively correlated to acetylation levels, its impact on the dynamics of the nucleosome and its possible interplay with other histone modifications remain unknown. Resorting to all-atom MD approaches, enhanced sampling and free energy calculations, the regulatory role of S-glutathionylation on the nucleosome structure and its combinatorial effects with other post-translational modifications will be unraveled. This research will provide unprecedented structural insights, at the atomic-scale, into the regulatory role of histone S-glutathionylation on DNA compaction. This will open invaluable perspectives for understanding histone oxidative modifications regulatory role towards the design of redox-based drugs targeting these key-processes.
Profil du candidat
Titulaire d'un master ou équivalent, avec une formation en biochimie computationnelle ou en biophysique.
Un intérêt marqué pour les applications aux systèmes biologiques et une expérience avec au moins un logiciel de dynamique moléculaire (AMBER, NAMD ou GROMACS) sont requis.
De bonnes compétences en programmation et une connaissance de l'échantillonnage amélioré, des calculs d'énergie libre ou des méthodes QM/MM seraient un atout majeur.
Candidate profile
Master-completed student or equivalent, with a background in computational biochemistry or biophysics.
A strong interest for applications to biological systems, and an experience with at least one molecular dynamics software (AMBER, NAMD, or GROMACS) are required.
Good programming skills, and knowledge of enhanced sampling, free energy calculations or QM/MM methods would be a strong asset.
Référence biblio
1. García-Giménez, J. L., Garcés, C., Romá-Mateo, C., & Pallardó, F. V. (2021). Oxidative stress-mediated alterations in histone post-translational modifications. Free Radical Biology and Medicine, 170, 6-18.
2. Smirnova, E., Bignon, E., Schultz, P., Papai, G., & Shem, A. B. (2024). Binding to nucleosome poises human SIRT6 for histone H3 deacetylation. Elife, 12, RP87989.
3. Karami, Y., & Bignon, E. (2024). Cysteine hyperoxidation rewires communication pathways in the nucleosome and destabilizes the dyad. Computational and Structural Biotechnology Journal, 23, 1387-1396.