CD - Mécanismes pro-résolutifs dépendants de RvD2/GPR18 dans l'athérosclérose : métabolisme lipidique et LSR

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Physiopathologie de l'athérosclérose : rôle des macrophages Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité et une cause majeure de morbidité en Europe qui engendre des coûts estimés à près de 200 milliards d'euros par an pour l'économie de l'UE (https://ehnheart.org/cvd-statistics). L'athérosclérose constitue le mécanisme physiopathologique central du développement des MCV et demeure un enjeu majeur de santé publique. Cette pathologie inflammatoire chronique est caractérisée par l'accumulation de lipides dans la paroi artérielle provoquant une inflammation locale et la progression des plaques. Les macrophages jouent un rôle prépondérant (Bäck et al., Nature rev 2019). L'initiation correspond à l'infiltration de monocytes dans l'espace sous-endothélial et leur différenciation en macrophages. Les phases précoces sont marquées par l'accumulation intracellulaires de lipides dans les macrophages qui deviennent spumeux. Ils sont caractérisés par une augmentation des gènes relatifs à la phosphorylation oxydative, du métabolisme lipidique, de l'activité lysosomale et de la signalisation induite par PPAR (Kim et al, circ res 2018). Les macrophages peuvent également se trouver dans un état non spumeux, beaucoup plus inflammatoires, activant et amplifiant le recrutement de cellules immunitaires. Ils sont caractérisés par une activation des gènes de l'inflammation et un métabolisme glycolytique (Kim et al., circ res 2018). Pendant la progression de la plaque, les macrophages prolifèrent, libèrent des cytokines et des protéases puis rentrent en apoptose en raison d'un stress lipidique et du réticulum endoplasmique non résolus. Dans les plaques avancées, l'efficacité de l'efférocytose diminue contribuant à la formation du core nécrotique (Wculek et al, 2022; Bäck et al., 2019). Au-delà de l'accumulation lipidique, l'inflammation joue un rôle central à toutes les étapes de la maladie, depuis l'initiation des lésions jusqu'à leur progression et leur déstabilisation. Une réponse inflammatoire aiguë est un mécanisme physiologique essentiel permettant de protéger l'organisme contre des agressions telles que des agents pathogènes, des cellules endommagées ou des composés toxiques. Toutefois, lorsque cette réponse devient inadaptée ou que les mécanismes actifs de résolution de l'inflammation sont défaillants, elle évolue vers un état inflammatoire chronique délétère (2,3). Les macrophages occupent une place centrale dans ce processus. Leur activation prolongée, associée à une polarisation pro-inflammatoire et à une reprogrammation métabolique inadaptée, entretient l'inflammation locale et limite les mécanismes pro-résolutifs. À l'inverse, la résolution de l'inflammation repose sur l'action de médiateurs lipidiques spécialisés pro-résolutifs (SPMs), tels que les résolvines, dérivés d'acides gras polyinsaturés, qui favorisent la transition des macrophages vers un phénotype pro-résolutif. En particulier, la résolvine D2 (RvD2), via son récepteur GPR18, a été identifiée comme un acteur clé de la résolution de l'inflammation athérosclérotique, en modulant à la fois la polarisation macrophagique et leur métabolisme énergétique (2,4,5).Nos résultats suggèrent que RvD2/GPR18 pourraient réguler le phénotype du macrophage dans la plaque mais les mécanismes ne sont pas encore complètement élucidés. L'objectif de ce projet de thèse est de mieux comprendre les mécanismes contrôlant les changements de phénotype des macrophages pourrait ouvrir de nouvelles voies pour limiter la progression de la maladie.

spécialité

Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE

laboratoire

DCAC - Défaillance cardiovasculaire aigue et chronique