CD - Rôle des intégrines dans l'interaction endothélium-épithélium au cours de l'emphysème

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Les maladies respiratoires chroniques ont un impact majeur en santé publique avec plus de 250 millions de personnes atteintes par ces pathologies et une survie à 5 ans de 50% dans les stades les plus sévères de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). La BPCO est principalement secondaire à une exposition à la fumée de tabac et évolue vers le stade d'insuffisance respiratoire chronique. Dans cette pathologie, la destruction du parenchyme pulmonaire au niveau alvéolaire est nommée emphysème pulmonaire. La présence d'emphysème est un facteur de mauvais pronostic dans la BPCO car une fois établi, il n'existe aucun traitement permettant la régénération du tissu pulmonaire. L'un des mécanismes physiopathologiques décrit dans la BPCO et dans l'atteinte emphysémateuse est une possible origine par une atteinte vasculaire pulmonaire précoce (1). En effet, la structure des alvéoles pulmonaires correspond à un feuillet de cellules épithéliales composé de pneumocytes de type 2 (P2), considérés comme la cellule souche alvéolaire qui prolifère et se différencie en pneumocytes de type 1 (P1) qui tapissent la surface des alvéoles pulmonaires (2). La différenciation des P2 en P1 est sous le contrôle des cellules qui composent la niche de cellules souches alvéolaires (stem cell niche) : les cellules mésenchymateuses et endothéliales (Figure 1). Les caractéristiques et interactions de l'ensemble des cellules de cette niche de cellules souches sont bien décrits pour l'interaction mésenchymato-épithéliale durant la croissance pulmonaire (3), dans les poumons normaux (4,5) ou durant la fibrose pulmonaire (6,7). La compréhension de l'interaction endothélium-épithélium est moins bien comprise, en particulier dans un contexte d'emphysème pulmonaire. La microvascularisation pulmonaire est constituée de deux sous-populations endothéliales complémentaires : les aerocytes (aCap), hautement spécialisées dans les échanges gazeux au contact des pneumocytes de type I, et les cellules capillaires générales (gCap), plus plastiques et dotées d'un potentiel régénératif, capables de donner naissance à des aerocytes lors des processus de réparation ou de remodelage alvéolaire (8). Les intégrines sont des protéines transmembranaires interagissant avec les protéines de la matrice extracellulaire en dehors de la cellule d'un côté et avec les composants intracellulaires de l'autre permettant un contrôle de la migration, la survie, la prolifération et la différenciation cellulaire. Les intégrines sont composées de sous unités alpha et beta (24 combinaisons au total). Au niveau endothélial pulmonaire, les intégrines α1β1, α2β1, α5β1 et αvβ3 sont particulièrement exprimées (9). Dans des conditions stables, il a été montré que l'hétérodimère αvβ3 est exprimé de façon large par les capillaires pulmonaires. Elle est l'intégrine la plus largement exprimée dans la vascularisation pulmonaire alors qu'elle est faiblement exprimée au niveau vasculaire d'autres organes (10). Les souris déficientes en intégrine β3 présentent une perméabilité vasculaire accrue lors d'infections (11) et les antagonistes de αvβ3 inhibent la prolifération endothéliale et donc la vascularisation. La sous unité αv est particulièrement exprimée au sein des gCap après analyse du « Lung endothelial cell atlas » (figure 2). Plusieurs intégrines jouent un rôle dans le maintien de l'intégrité pulmonaire, avec par exemple l'apparition d'emphysème en cas de délétion de l'intégrine β1 ou β6 (12,13). Le rôle de l'intégrine αvβ3 au sein des cellules endothéliales dans l'emphysème pulmonaire n'est pas connu et il est possible que la délétion de cette intégrine entraine de l'emphysème ou facilite l'apparition d'emphysème pulmonaire en cas d'agression par le tabagisme. Les mécanismes d'apparition de l'emphysème pulmonaire pourraient donc impliquer des altérations dans la communication intercellulaire entre l'endothélium et l'épithélium via cette intégrine. L'importance des interactions endothélium-épithélium alvéolaire a été décrite sur des modèles d'organoïdes montrant un lien positif entre la formation d'organoïdes alvéolaires et la présence de cellules endothéliales (Figure 3), tandis que l'exposition à la fumée de cigarette diminue la formation de ces organoïdes (14). Ces résultats suggèrent une réduction de la régénération alvéolaire due au tabagisme et soutiennent une interaction positive paracrine entre l'endothélium et l'épithélium pour maintenir l'intégrité du parenchyme pulmonaire au niveau des alvéoles (15).

spécialité

Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE

laboratoire

DCAC - Défaillance cardiovasculaire aigue et chronique