Offre de thèse
CD - Développement d'un modèle de co-culture in vitro personnalisé appliqué aux maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) (Co-MICI)
Date limite de candidature
09-06-2026
Date de début de contrat
01-10-2026
Directeur de thèse
GRILLIER-VUISSOZ Isabelle
Encadrement
Ce projet fait partie intégrante du WP1 de l'IHU Infiny (Task 1.2) et les ressources en personnel sont disponibles au sein du laboratoire NGERE. En conduisant son projet jusqu'à la soutenance de sa thèse le/la doctorant(e) sera formé aux bonnes pratiques de la recherche. L'accueil et l'intégration d'un doctorant est un point majeur de la vie de l'unité : ils y présentent régulièrement l'avancée de leurs travaux et des avancées scientifiques (journal club et réunion scientifiques). Le projet proposé s'intègre parfaitement dans la stratégie de recherche de notre équipe, à l'interface entre les groupe 2 et 3 de l'équipe 2. Il sera impliqué dans chaque étape du projet et sera en lien direct avec ses encadrants (présents au laboratoire quotidiennement), des réunions de suivis seront organisées mensuellement avec tous les collaborateurs du projet et hebdomadaire avec les encadrants direct.
Type de contrat
école doctorale
équipe
contexte
Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), comprenant principalement la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, constituent un problème majeur de santé publique dont l'incidence et la prévalence augmentent à l'échelle mondiale. Ces pathologies résultent d'interactions complexes entre facteurs génétiques, immunitaires, microbiens et environnementaux. Elles se caractérisent par une inflammation chronique de la muqueuse intestinale associée à une altération de la barrière épithéliale et à une dérégulation des réponses immunitaires. Malgré les avancées thérapeutiques récentes, les mécanismes responsables de l'initiation et de la chronicisation de l'inflammation restent encore partiellement compris, notamment en raison de la complexité des interactions impliquées dans la physiopathologie de ces maladies. Les modèles expérimentaux utilisés pour étudier les MICI reposent largement sur des modèles animaux, en particulier murins, qui ont permis d'identifier certains mécanismes clés de l'inflammation intestinale. Cependant, ces modèles présentent des limites importantes liées aux différences physiologiques, immunologiques et microbiologiques entre l'homme et l'animal. De plus, ils ne permettent pas de reproduire fidèlement la diversité des facteurs environnementaux et de l'exposome susceptibles d'influencer le développement et l'évolution des MICI. Parallèlement, les modèles cellulaires in vitro classiquement utilisés reposent sur des lignées épithéliales dérivées de cancers colorectaux qui ne reproduisent pas la diversité cellulaire et l'organisation structurale de l'épithélium intestinal humain. Ces limites soulignent la nécessité de développer des modèles expérimentaux plus pertinents, capables de reproduire les interactions entre l'épithélium intestinal, le système immunitaire et le microbiote. Dans ce contexte, les approches basées sur des co-cultures cellulaires humaines et sur le développement d'organoïdes intestinaux dérivés de patients représentent des outilsspécialité
Sciences de la Vie et de la Santé - BioSElaboratoire
NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
Mots clés
Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI), Intestin, Coculture , Barrière intestinale, Modèle, Organoïdes
Détail de l'offre
Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), comprenant principalement la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, représentent un enjeu majeur de santé publique dont la prévalence ne cesse d'augmenter à l'échelle mondiale. Ces pathologies complexes résultent d'interactions entre facteurs génétiques, immunitaires, microbiens et environnementaux. Malgré les progrès thérapeutiques récents, les mécanismes responsables de l'initiation et de la chronicisation de l'inflammation intestinale restent encore imparfaitement compris, notamment en raison de l'absence de modèles expérimentaux humains capables de reproduire fidèlement la complexité de la barrière intestinale et les interactions entre l'épithélium, le système immunitaire et le microbiote. Bien que les modèles animaux aient permis d'importantes avancées dans la compréhension de la physiopathologie des MICI, ils présentent des limites importantes liées aux différences physiologiques et immunologiques entre l'Homme et la souris et à leur incapacité à reproduire l'ensemble des facteurs de l'exposome humain. Dans ce contexte, le développement de modèles in vitro basés sur des cellules humaines constitue une approche prometteuse pour mieux étudier les mécanismes impliqués dans la dysfonction de la barrière intestinale. Le projet Co-MICI vise ainsi à développer un modèle de co-culture intestinale humaine capable de reproduire les interactions entre épithélium intestinal et système immunitaire dans des conditions physiologiques et inflammatoires contrôlées.
La stratégie expérimentale repose sur une approche progressive visant à augmenter la complexité biologique du modèle. Dans un premier temps, un système de co-culture sera développé à partir de lignées cellulaires intestinales bien caractérisées (Caco-2 et HT29-MTX) associées à des macrophages dérivés de la lignée THP-1. Cultivé sur des inserts de type Transwell®, ce dispositif permettra de reproduire la polarité apico-basolatérale de l'épithélium intestinal et d'évaluer les fonctions de barrière à travers des mesures de résistance transépithéliale, des tests de perméabilité et l'analyse de médiateurs inflammatoires.
Dans un second temps, le modèle sera enrichi par l'intégration de cellules immunitaires humaines primaires issues de PBMC de patients atteints de MICI. Parallèlement, des cellules épithéliales intestinales seront isolées à partir de biopsies ou de pièces opératoires afin de développer des cultures primaires et des organoïdes intestinaux dérivés de patients, permettant de reproduire l'architecture et la diversité cellulaire de l'épithélium intestinal.
Le projet s'appuie sur des collaborations scientifiques structurantes. Le laboratoire TENS (Inserm U1235, Nantes) où le Dr Malvyne Rolli-Derkinderen, apportera son expertise dans le développement d'organoïdes intestinaux dérivés de patients. En parallèle, l'Institut Pasteur (Paris), via la collaboration avec le Dr Benoît Chassaing, contribuera aux approches intégrant le microbiote intestinal grâce à l'utilisation de cultures ex vivo et de surnageants microbiens.
Une fois stabilisé, ce modèle sera utilisé pour étudier l'impact de facteurs environnementaux, notamment les microplastiques et autres polluants, ainsi que pour tester des molécules d'intérêt thérapeutique. Le projet Co-MICI, porté par l'unité NGERE (Inserm U1256) et intégré à la stratégie scientifique de l'IHU Infiny, ambitionne ainsi de fournir un modèle expérimental innovant et transposable permettant d'explorer les interactions entre épithélium intestinal, système immunitaire et microbiote et de contribuer au développement d'approches thérapeutiques personnalisées dans les MICI.
Keywords
Inflammatory Bowel Diseases, Intestine, Co-culture, Barrier, Model, Organoids
Subject details
Inflammatory bowel diseases (IBD), including Crohn's disease and ulcerative colitis, represent a major public health challenge whose prevalence continues to increase worldwide. These complex disorders result from dynamic interactions between genetic, immune, microbial and environmental factors. Despite recent therapeutic advances, the mechanisms underlying the initiation and persistence of intestinal inflammation remain only partially understood. A major limitation lies in the lack of robust human experimental models capable of faithfully reproducing the complexity of the intestinal barrier and the interactions between the epithelium, the immune system and the microbiota. Animal models have contributed significantly to our understanding of IBD pathophysiology but present important limitations related to physiological and immunological differences between humans and mice, as well as their inability to fully reproduce the diversity of the human exposome. In this context, the development of in vitro models based on human cells represents a promising approach to better investigate mechanisms involved in intestinal barrier dysfunction. The Co-MICI doctoral project therefore aims to develop a human intestinal co-culture model capable of reproducing interactions between the intestinal epithelium and the immune system under controlled physiological and inflammatory conditions. The experimental strategy follows a progressive approach designed to increase the biological complexity of the model. First, a co-culture system will be established using well-characterized intestinal epithelial cell lines (Caco-2 and HT29-MTX) combined with macrophages derived from the THP-1 cell line. Cultured on Transwell® inserts, this system will recreate the apico-basolateral polarity of the intestinal epithelium and allow the evaluation of barrier functions through measurements of transepithelial resistance, permeability assays and analysis of inflammatory mediators. In a second phase, the model will be enriched by integrating primary human immune cells derived from peripheral blood mononuclear cells (PBMC) obtained from patients with IBD. In parallel, intestinal epithelial cells will be isolated from biopsies or surgical specimens to develop primary cultures and patient-derived intestinal organoids, enabling the reproduction of the architecture and cellular diversity of the intestinal epithelium. The project relies on strong scientific collaborations. The TENS laboratory (Inserm U1235, Nantes), led by Dr. Malvyne Rolli-Derkinderen, will provide expertise in the development of patient-derived intestinal organoids. In parallel, the Institut Pasteur in Paris, through collaboration with Dr. Benoît Chassaing, will contribute to approaches integrating the intestinal microbiota, particularly through ex vivo microbial cultures . Once stabilized, this model will serve as an experimental platform to investigate the impact of environmental factors such as microplastics and other pollutants, and to evaluate therapeutic compounds. The Co-MICI project, led by the NGERE unit (Inserm U1256) and integrated within the IHU Infiny scientific strategy, ultimately aims to provide an innovative and translatable experimental model to explore interactions between the intestinal epithelium, the immune system and the microbiota, and to contribute to the development of personalized therapeutic approaches in IBD.
Profil du candidat
Le/la candidat(e) devra posséder une solide formation en biologie cellulaire et physiologie, idéalement complétée par des connaissances en immunologie et microbiologie. Un profil issu des sciences pharmaceutiques sera particulièrement pertinent au regard des objectifs du projet, notamment pour l'évaluation et le criblage de molécules d'intérêt thérapeutique sur les modèles expérimentaux développés. Une expérience pratique en culture cellulaire (lignées cellulaires et/ou cultures primaires), en manipulation d'échantillons biologiques et en techniques d'analyse de la barrière épithéliale (tests de perméabilité, dosages de cytokines, immunomarquages, microscopie) sera particulièrement appréciée. Des compétences en culture d'organoïdes intestinaux, en cytométrie en flux ou en analyses d'imagerie cellulaire constitueraient un atout supplémentaire. Le/la doctorant(e) devra faire preuve de rigueur expérimentale, d'autonomie dans la conduite de projets et d'une bonne capacité d'organisation afin de mener des expérimentations impliquant différents types cellulaires et approches expérimentales. Une aptitude au travail collaboratif sera également essentielle compte tenu des interactions prévues avec plusieurs équipes partenaires (Nancy, Nantes, Institut Pasteur). Enfin, de bonnes capacités d'analyse, de synthèse et de communication scientifique, à l'écrit comme à l'oral, seront nécessaires pour valoriser les résultats sous forme de publications scientifiques et de présentations lors de congrès.
Candidate profile
The candidate should have a strong background in cell biology and physiology, ideally complemented by knowledge in immunology and microbiology. A background in pharmaceutical sciences would be particularly relevant given the objectives of the project, especially regarding the evaluation and screening of therapeutic compounds using the experimental models developed. Practical experience in cell culture (cell lines and/or primary cultures), handling of biological samples, and techniques used to assess epithelial barrier function (permeability assays, cytokine measurements, immunostaining, microscopy) will be highly valued. Experience with intestinal organoid cultures, flow cytometry or advanced cell imaging approaches would represent an additional asset.
The doctoral candidate should demonstrate strong experimental rigor, autonomy in project management, and good organizational skills in order to conduct complex experiments involving multiple cellular systems. The ability to work collaboratively will be essential given the planned interactions with partner teams in Nancy, Nantes and at the Institut Pasteur in Paris. Finally, strong analytical, critical thinking and scientific communication skills, both written and oral, will be required to ensure the dissemination of the project's results through scientific publications and presentations at international conferences.
Référence biblio
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Hammerhøj A, Chakravarti D, Sato T, Jensen KB, Nielsen OH. Organoids as regenerative medicine for inflammatory bowel disease. iScience. 2024 May 27;27(6):110118. doi: 10.1016/j.isci.2024.110118. PMID: 38947526; PMCID: PMC11214415.
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Guzauskiene J, Valentelyte D, Butaite G, Kulokiene U, Laukaitiene V, Inciuraite R, Skieceviciene J. Modeling gut inflammation using intestinal organoids: Advances, challenges, and future perspectives. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2025 Sep;78:102048. doi: 10.1016/j.bpg.2025.102048. Epub 2025 Sep 6. PMID: 41350087.