CD - Agonisme biaisé du Récepteur AT1 pour protéger la barrière hémato-encéphalique après une hypoxie

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L'hypoperfusion et/ou l'hypoxie sont des phénomènes physiopathologiques observés à différents degrés dans les maladies cérébrovasculaires (accident vasculaire cérébral (AVC), démence vasculaire…). Qu'ils soient aigus, chronique ou intermittent, ils perturbent les jonctions serrées de la barrière hémato-encéphalique (BHE), activant des voies pro-inflammatoires et pro-oxydantes au sein de l'endothélium et des cellules gliales, ce qui compromet le maintien de l'homéostasie vasculaire 1,2. La BHE constitue une interface essentielle de l'unité neurovasculaire, dont la déstabilisation contribue à la progression des lésions cérébrales et au déclin cognitif 3. En parallèle, le système rénine-angiotensine (SRA) tissulaire apparaît comme un régulateur central de l'homéostasie vasculaire cérébrale. En cas d'ischémie/hypoperfusion ou d'hypoxie, une augmentation de l'expression de l'Ang II et des récepteurs AT1 a été rapporté dans les vaisseaux cérébraux de modèles précliniques 4. Ainsi, une surproduction d'Ang II chez des souris surexprimant l'angiotensinogène humain accroit les lésions ischémiques, tandis que la délétion du gène Agtr1a codant pour AT1 protège des conséquences d'une ischémie 5. Des modèles précliniques d'AVC réalisés sur des animaux non génétiquement altérés, ont également montré une augmentation des taux cérébraux d'Ang II 6 et une vasoconstriction AT1-dépendante 4. Ces phénomènes contribuent à la réduction de la perfusion de la zone de pénombre et donc à l'étendue des lésions et à la sévérité de l'AVC 5. L'Ang II est également associée à une dérégulation du flux sanguin cérébral, à une augmentation de la perméabilité de la BHE et à une activation pro-inflammatoire de l'endothélium et de la microglie dans différents modèles murins 7–10. Ces données suggèrent l'existence d'un cercle vicieux dans lequel l'hypoxie tissulaire induite par l'hypoperfusion active le SRA cérébral, qui aggrave à son tour les conséquences de l'hypoperfusion en favorisant des mécanismes tels que la vasoconstriction, le stress oxydant et l'inflammation. Des travaux précliniques ont montré que les antagonistes du récepteur AT1 (sartans) améliorent la perfusion cérébrale, réduisent l'apoptose et la taille de l'infarctus après AVC 11, et exercent des effets favorables sur l'autorégulation du débit sanguin cérébral 12, le remodelage vasculaire et les lésions neuronales13,14. Cependant, la transposition clinique de ces effets neuroprotecteurs reste globalement peu concluante dans les pathologies cérébrales 15–18, soulignant la nécessité de stratégies ciblant plus finement la signalisation du récepteur AT1. Au-delà de la voie canonique Gq/11, le récepteur AT1 peut activer des voies alternatives dépendantes des β-arrestines 19–21. Cette signalisation déclenche notamment les cascades AKT/mTOR et MAP kinases 22,23, impliquées dans la prolifération, la migration cellulaire et le remodelage vasculaire22 et favorise des réponses cytoprotectrices, anti-apoptotiques et pro-angiogéniques, notamment via Src, ERK1/2 ou PI3K 24,25. Le TRV120027, un ligand biaisé du récepteur AT1, est capable de stabiliser cette conformation β-arrestine et d'activer sélectivement cette voie tout en inhibant la signalisation Gq/11. Ce composé a montré une capacité à diminuer la pression artérielle, à augmenter la contractilité myocardique 26 et exerce des effets protecteurs cardiovasculaires et potentiellement neuroprotecteurs dans plusieurs modèles précliniques 26–28. Ses effets cérébro-protecteurs n'ont pas fait l'objet de recherches extensives, alors que le TRV120027 demeurent un candidat particulièrement pertinent, notamment dans des contextes de suractivation du système rénine-angiotensine (AVC et/ou hypoxie cérébrale, hypertension artérielle…) 28–30. Des résultats in vivo obtenus au sein de l'UR CITHEFOR montrent d'ailleurs une réduction des lésions cérébrales dans un modèle murin d'ischémie (Figure 1, article soumis), suggérant un potentiel effet cérébro-protecteur. Figure 1 : Volume de l'infarctus exprimé en pourcentage du volume cérébral total. (Blanc (contrôle : Sham + NaCl ; gris : occlusion distale de l'artère cérébrale moyenne, dMCAO + NaCl ; bleu : dMCAO + TRV120027. Sham + saline n=10, dMCAO + saline n=11, dMCAO + TRV120027 n=12. Analyse : ANOVA à un facteur. Moyenne ± Écart-type (SD). *p<0,05 ; ***p<0,001 ; ****p<0,0001) Une des hypothèses mécanistiques possibles stipule que cet effet repose sur la préservation de l'intégrité de la BHE et la modulation de la réponse inflammatoire. Or, l'impact des agonistes biaisés d'AT1 sur la BHE et les interactions endothélium–cellules gliales demeure très peu caractérisé. Nous posons donc l'hypothèse que le TRV120027 peut protéger l'endothélium cérébral via une modulation fine de la signalisation d'AT1, permettant de préserver l'intégrité de la BHE, de limiter la dysfonction endothéliale et de réduire l'inflammation dans les contextes de surexpression d'Ang II (hypoxie, inflammation, AVC). Ce projet de thèse vise donc à caractériser d'un point vue mécanistique les effets du TRV120027 sur l'unité neurovasculaire dans des conditions de surexposition à l'Ang II et d'hypoxie tissulaire mimant les altérations in vivo. À l'aide d'un modèle syngénique de BHE développé au laboratoire, nous analyserons ses effets sur les réponses inflammatoires, oxydatives ainsi que sur la perméabilité vasculaire et les voies de signalisation activées en réponse à l'Ang II et à l'hypoxie. En combinant l'inhibition de la voie Gq/11 (comme les sartans) à l'activation de voies β-arrestine-dépendantes, ce projet se positionne comme pionnier dans la compréhension de la pharmacologie des agonistes biaisés dans les pathologies cérébrovasculaires et pourrait ouvrir la voie à des stratégies thérapeutiques innovantes ciblant le SRA cérébral.

spécialité

Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE

laboratoire

CITHEFOR - Cibles thérapeutiques, formulation et expertise pré-clinique du médicament