CD - La double-vie des enzymes du métabolisme des monocarbones : un nouveau lien entre métabolisme et régulation de l'ARN dans le carcinome hépatocellulaire ?

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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente 90 % des cancers primaires du foie. Il est la sixième cause de cancer dans le monde et la troisième cause de mortalité par cancer [1]. Il se développe à partir des hépatocytes, le plus souvent lors de la progression d'une maladie hépatique chronique vers la cirrhose, plus rarement dans un foie sain. Le CHC est principalement causé par une infection virale (virus de l'hépatite B ou C), suivie d'autres étiologies telles que la consommation excessive d'alcool ou la surconsommation d'acides gras et d'aliments sucrés (MASH pour stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, [2]). Malgré les progrès thérapeutiques, le taux de survie à 5 ans reste inférieur à 20 %. L'Organisation mondiale de la santé prévoit que d'ici 2030, plus d'un million de personnes mourront d'un cancer du foie. En France, l'incidence annuelle en 2018 était de 12,5/100 000 chez les hommes et de 2,5/100 000 chez les femmes (rapport InVS 2020 : http://lesdonnees.e-cancer.fr/). L'incidence continue d'augmenter, non seulement en raison de l'hépatite virale, mais aussi, de plus en plus, en raison de la MASH [3]. A moins que le patient ne fasse l'objet d'un suivi médical régulier (en cas d'exposition à des facteurs de risque), le CHC est généralement diagnostiqué tardivement. Malgré le développement de nouveaux traitements systémiques (comme les immunothérapies), la complexité moléculaire et le fort degré de diversité du CHC rendent la réponse aux différents traitements variables. Une meilleure compréhension moléculaire du CHC est donc nécessaire au développement de nouvelles approches thérapeutiques et diagnostiques. Une caractéristique du cancer est la capacité des cellules à la reprogrammation métabolique, entrainant la prolifération et la tumorigenèse. En plus de changements dans le métabolisme glucidique, des altérations du métabolisme des monocarbones (M1C), qui couple le cycle des folates à celui de la méthionine ont été observées dans le CHC [4]. Chez les mammifères, le folate et la méthionine sont respectivement convertis en tétrahydrofolate (THF) et en S-adénosylméthionine (SAM) et sont essentiels à de multiples réactions, telles que la synthèse des purines et des pyrimidines, le statut redox, la régulation épigénétique et l'homéostasie des acides aminés. Le foie peut être considéré comme « l'usine à SAM » de l'organisme. En effet, la plupart des réactions de transméthylation s'y produisent, tout comme la moitié du métabolisme de la méthionine. La plupart des enzymes impliquées dans le M1C sont surexprimées ou sous-exprimées dans le CHC, ce qui souligne son importance. Cependant, les mécanismes sous-jacents sont encore inconnus, à l'exception des gènes MAT1A et MAT2A, pour lesquels plusieurs mécanismes de régulation ont été découverts. L'un d'entre eux est la régulation post-transcriptionnelle des ARNm MAT1A et MAT2A par des protéines de liaison à l'ARN (RBP) telles que ELAVL1 et hnRNPD [5, 6]. Les travaux de thèse d'A. Doudou Tellai ont également permis d'identifier une autre RBP impliquée, hnRNPC. Elle semble jouer un rôle majeur, ainsi que ELAVL1, dans la régulation post-transcriptionnelle de nombreux ARNm du M1C. Les RBP participent à la formation des complexes RNP (ribonucléoprotéines) en se liant aux ARN via des domaines protéiques bien définis tels que le RRM (motif de reconnaissance de l'ARN), le domaine KH (homologie hnRNP K) ou le domaine hélicase DEAD-box [7]. Les RBP modulent les différentes étapes de maturation de l'ARNm et favorisent la structuration des ARN non codants tels que les snoARN et les ARNt [7]. Leur rôle est donc varié et essentiel au maintien de l'expression génique. Lors de la maturation de l'ARNm, de nombreuses RBP peuvent se lier à des sites de liaison spécifiques: régions 5'- ou 3'-UTR (régions non traduites), qui régulent l'efficacité de la traduction ou la stabilité de l'ARNm, au niveau des sites d'épissage (régulant l'épissage ou, plus tard, la stabilité), au niveau de séquences spécifiques riches en AU ou AG (régulant l'épissage, la stabilité ou l'export), etc. Les RBP sont impliquées dans la régulation de l'expression génique et, par conséquent, dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. Leur expression et/ou leur localisation subcellulaire sont très souvent altérées dans de nombreux types de cancer, entraînant une dérégulation des étapes qu'elles contrôlent et une expression altérée de leurs gènes cibles [8, 9]. Ces dernières années, des efforts importants ont été déployés pour analyser à grande échelle l'interactome ARN-protéine. Un peu moins de 1 000 protéines ont été identifiées, dont seulement la moitié contiennent des domaines classiques de liaison à l'ARN (Hentze et al., 2018). Pour l'autre moitié, les protéines identifiées ne contiennent pas les domaines de liaison décrits ci-dessus, et une centaine d'entre elles n'ont aucune fonction connue liée à l'ARN (Hentze et al., 2018). Parmi celles-ci figurent des enzymes du métabolisme intermédiaire et du M1C, ce qui corrobore certains résultats obtenus dans les années 1990 sur la thymidilate synthase [10]. Il reste cependant à démontrer que les enzymes identifiées peuvent lier les ARNm dans le foie (les études ayant été réalisées dans des HEK-293). L'activité de liaison à l'ARN de plusieurs enzymes candidates du M1C dans le CHC n'a pas encore été confirmée, et les conséquences fonctionnelles de ces interactions restent inconnues. Démontrer que ces enzymes se lient à des ARNm spécifiques et les régulent ouvrirait un nouvel axe de recherche à l'interface entre le métabolisme et la biologie de l'ARN dans le CHC.

spécialité

Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE

laboratoire

NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux