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CD Cartographie fine de l'association entre les polymorphismes codants non-synonymes du gène NPC1 et l'obésité adulte identifiée par étude d'association pangénomique dans la population européenne

Offre de thèse

CD Cartographie fine de l'association entre les polymorphismes codants non-synonymes du gène NPC1 et l'obésité adulte identifiée par étude d'association pangénomique dans la population européenne

Date limite de candidature

07-06-2024

Date de début de contrat

01-10-2024

Directeur de thèse

MEYRE David

Encadrement

L'accent est mis sur un accueil soutenu pour les doctorants avec un suivi pédagogique renforcé et individualisé dans le cadre notamment de la mise en place des comités de suivi individuels de thèse et de modules de formation (cartographie génétique) et le développement de la reconnaissance académique (valorisation scientifique, accompagnement de la thèse), et socio-économique (préparation à l'après-thèse et doctoriales) du doctorant. Tout ceci permettra au doctorant de valider également le nombre de crédits nécessaires pour finaliser son parcours doctoral. Un suivi hebdomadaire du doctorant sera assuré par les encadrants avec des réunions visant à établir le plan d'expérimentation, une aide à l'interprétation et à la présentation des résultats, et à assurer la veille bibliographique. Les deux encadrants apporteront une formation de haute qualité au doctorant dans les domaines de l'épidémiologie génétique, de la biostatistique, de la bioinformatique, de la biologie moléculaire et cellulaire. Les autres participants au projet (techniciens, collaborateurs ponctuels ou à long terme) seront également conviés à intervalle régulier à ces réunions, afin de s'assurer du bon déroulement global du projet. A leur arrivée dans l'unité, les doctorants sont formés aux différentes techniques couramment utilisées (RT-qPCR, western blot, culture cellulaire) au laboratoire par les techniciens et ingénieurs référents des différents secteurs, dans le respect des bonnes pratiques de laboratoire et des règles d'hygiène et de sécurité. Pour les techniques plus spécialisées (exemple : minigène), le doctorant sera formé par la co-encadrante. Les différentes méthodologies sont maîtrisées progressivement sous la supervision d'un référent ou des encadrants, jusqu'à l'autonomie du doctorant. Dans le cadre des expérimentations faisant appel à des compétences extérieures, le doctorant sera intégré dans les échanges avec les interlocuteurs et participera aux déplacements. Le doctorant assistera également aux différentes réunions et séminaires proposés à l'Unité, ainsi qu'au Journal Club hebdomadaire. La participation est obligatoire pour les doctorants et leur permet de valider jusqu'à 2 ECTS/an à l'ED BIOSE. Chaque semaine, un étudiant présente un article d'intérêt en anglais et chacun participe à la discussion qui s'ensuit. Des points techniques peuvent également être abordés lors de ces réunions. Une sensibilisation à l'éthique en recherche est également dispensée (la co-encadrante appartient au comité d'intégrité scientifique de l'UL), notamment sur la présentation des résultats, les tests statistiques, les limites de certaines techniques. Le doctorant aura également l'occasion de présenter régulièrement ses travaux lors des réunions d'unité et participera à au moins un congrès international pendant sa thèse. La valorisation des résultats englobe la participation à des congrès/workshops, séminaires de recherche organisés au laboratoire sur invitation de conférenciers partenaires des projets de recherche, et la rédaction des articles scientifiques dans des journaux spécialisés. Le doctorant participera à la vie de l'école doctorale par la présentation régulière de ses travaux (séminaires ED BioSe, concours « Ma thèse en 180 secondes », etc.) et par la validation de la formation doctorale (heures de formations complémentaires à répartir sur la durée de la thèse). Les encadrants s'engagent à mettre à disposition du doctorant tous les outils (financiers, méthodologiques, ressources bibliographiques…) pour s'assurer de son plein épanouissement au cours des 3 années de préparation de sa thèse. Les réunions régulières permettent également de vérifier le bien-être personnel du doctorant. Les encadrants veillent à ce que l'encadrement soit bienveillant et encourageant pour l'étudiant.

Type de contrat

Concours pour un contrat doctoral

école doctorale

BioSE - Biologie Santé Environnement

équipe

contexte

Le gène Niemann Pick C1 (NPC1) a été principalement étudié en relation avec la maladie de Niemann Pick de type C (OMIM#257220), une maladie de surcharge lysosomale rare de type autosomal récessif. Le déficit en NPC1 est associé à une accumulation tissulaire de cholestérol non estérifié et de divers sphingolipides, principalement dans la rate, le foie et le cerveau. Tous les patients développent à terme une maladie neurologique progressive. En 2009, le Pr. Meyre a réalisé une étude d'association à l'échelle du génome dans des populations européennes et a été le premier à identifier un variant faux-sens commun dans NPC1 (rs1805081/H215R), qui est associé à l'obésité morbide chez l'adulte. Il a également mis en évidence une association entre les variants non synonymes codant pour NPC1, la résistance à l'insuline, la dysglycémie et le diabète. Parallèlement, le Dr Garver a montré que des souris haplo-insuffisantes pour le gène Npc1 (Npc1+/-) nourries avec un régime riche en graisses développent une obésité tardive et des complications cardio-métaboliques. Aucune différence significative n'a été constatée entre les souris Npc1+/+ et Npc1+/- soumises à un régime riche en graisses en ce qui concerne la prise de nourriture et d'eau, la consommation d'oxygène, la production de dioxyde de carbone, l'activité locomotrice, la thermogenèse adaptative et l'absorption intestinale des lipides. Cependant, le foie des souris Npc1+/- présentait des quantités significativement accrues de sterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP-1) mature et une expression accrue des gènes cibles de SREBP-1 qui régulent la glycolyse et la lipogenèse, avec une accumulation de triglycérides et de cholestérol. En outre, le tissu adipeux blanc des souris Npc1+/- présentait des quantités significativement réduites de lipase hormono-sensible phosphorylée avec une diminution de la lipolyse du triacylglycérol. Plusieurs questions concernant la relation exacte entre NPC1 et obésité restent cependant sans réponse à ce stade et font l'objet de ce projet.

spécialité

Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE

laboratoire

NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux

Mots clés

Obésité, génétique, Niemann Pick, analyse fonctionnelle

Détail de l'offre

L'obésité et ses complications métaboliques représentent 75% du risque de maladies cardiovasculaires, première cause de mortalité dans le monde. Plusieurs loci pléiotropes sont apparus comme pouvant contribuer au regroupement des caractéristiques cardio-métaboliques. Des travaux antérieurs du Pr Meyre ont fait du gène humain de la maladie de Niemann Pick de type C1 (NPC1) un gène candidat prometteur reliant l'obésité et ses complications cardio-métaboliques dans les populations humaines vieillissantes, en réponse à des modes d'alimentation malsains. Ce projet vise à caractériser 8 polymorphismes codants non-synonymes du gène NPC1 précédemment associés à l'obésité morbide de l'adulte polygénique dans les populations d'ascendance européenne (Meyre et al., Nature Genetics 2009), ainsi que leurs conséquences fonctionnelles, en utilisant une approche intégrative à l'interface de la biologie et de la génétique. Ces études vont nous permettre d'identifier avec précision le(s) variant(s )génétique(s) du gène NPC1 qui contribue(nt) causalement au risque d'obésité adulte dans divers groupes ethniques et d'offrir des informations précieuses sur les mécanismes génétiques sous-jacents à l'obésité. A plus long terme, ces recherches peuvent ouvrir des perspectives innovantes de traitement de l'obésité.

Keywords

Obesity, genetics, Niemann Pick C, functional analysis

Subject details

Obesity and its metabolic complications account for 75% of the risk of cardiovascular disease, the world's leading cause of death. Several pleiotropic loci have emerged as possible contributors to the clustering of cardio-metabolic features. Previous work by Prof. Meyre has identified the human gene for Niemann Pick disease type C1 (NPC1) as a promising candidate gene linking obesity and its cardio-metabolic complications in aging human populations, in response to unhealthy dietary patterns. This project aims to characterize 8 non-synonymous coding polymorphisms of the NPC1 gene previously associated with morbid polygenic adult obesity in populations of European ancestry (Meyre et al., Nature Genetics 2009), as well as their functional consequences, using an integrative approach at the interface of biology and genetics. These studies will enable us to precisely identify the genetic variant(s) of the NPC1 gene that causally contribute(s) to the risk of adult obesity in various ethnic groups, and offer valuable insights into the genetic mechanisms underlying obesity. In the longer term, this research may open up innovative prospects for the treatment of obesity.

Profil du candidat

L'étudiant devra avoir de solides compétences en génétique et en biologie moléculaire et cellulaire. Une expérience en analyses in silico sera appréciée.

Candidate profile

We are looking for a candidate with a strong background in genetics, and in molecular and cellular biology. A previous experience with in silico analysis is appreciated.

Référence biblio

Phelps, N. H. et al. Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults. The Lancet S0140673623027502 (2024) doi:10.1016/S0140-6736(23)02750-2.
Valenzuela, P. L. et al. Obesity and the risk of cardiometabolic diseases. Nat. Rev. Cardiol. 20, 475–494 (2023).
Eckel, R. H., Grundy, S. M. & Zimmet. The metabolic syndrome. (2010) doi:10.1016/S0140-6736(09)61794-3.
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Berndt, S., Gustafsson, S. & Mägi, R. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture. (2013) doi:10.1038/ng.2606.
Meyre, D., Delplanque, J. & Chèvre. Genome-wide association study for early-onset and morbid adult obesity identifies three new risk loci in European populations. (2009) doi:10.1038/ng.301.
Garver, W., de la Torre, L. & Brennan. Differential Association of Niemann-Pick C1 Gene Polymorphisms with Maternal Prepregnancy Overweight and Gestational Diabetes. (2015) doi:10.15436/2376-0494.15.007.
Mejía-Benítez, A., Klünder-Klünder, M. & Yengo, L. Analysis of the contribution of FTO, NPC1, ENPP1, NEGR1, GNPDA2 and MC4R genes to obesity in Mexican children. (2013) doi:10.1186/1471-2350-14-21.
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Jelinek, D. et al. Npc1 haploinsufficiency promotes weight gain and metabolic features associated with insulin resistance. (2011) doi:10.1093/hmg/ddq466.
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Chiorean, A., William S Garver & Meyre, D. Signatures of natural selection and ethnic-specific prevalence of NPC1 pathogenic mutations contributing to obesity and Niemann-Pick disease type C1. (2020) doi:10.1038/s41598-020-75919-4.