CD Etude de l'effet Préventif de l'Aspirine et des Statines sur la carcinogénèse dans différents modèles murins de Carcinome HépatoCellulaire

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En 2022, le carcinome hépatocellulaire (CHC) était le troisième cancer le plus mortel et le sixième cancer le plus diagnostiqué dans le monde. Au niveau mondial, on estime à 866 000 le nombre de nouveaux cas et à 759 000 le nombre de décès.[1] Le développement du CHC est étroitement lié à la présence d'une maladie chronique du foie conduisant à une cirrhose. Les causes les plus fréquentes sont les hépatites chroniques virales B et C, la consommation excessive d'alcool et la stéato-hépatite liée au syndrome métabolique (MASH). La prévalence des différentes causes est variable à travers le monde. Dans les pays occidentaux, on assiste à une diminution des causes virales grâce à la disponibilité, depuis 2014, de traitements anti-viraux très efficaces. Parallèlement, on assiste à une augmentation de la proportion de CHC lié à la MASH du fait de l'augmentation de la prévalence de l'obésité et du diabète de type 2. L'alcool reste la première cause de CHC en France. Le traitement de l'hépatopathie chronique diminue le risque de CHC mais ne l'annule pas en raison de la cirrhose. Plusieurs études suggèrent que la consommation d'aspirine ou de statines est associée à une réduction du risque de CHC. Le rôle potentiel des statines et de l'aspirine en tant qu'agents de chimioprévention a été retrouvé pour plusieurs types de cancer, y compris le CHC. Des méta-analyses ont mis en évidence des associations cohérentes avec une réduction du risque de CHC chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique, tant pour les statines (RC 0,52, IC à 95 % 0,40-0,68) et l'aspirine (RC 0,46, IC à 95 % 0,31-0,67).[2, 3] Il est à noter que le bénéfice potentiel des statines semblait plus important avec les statines lipophiles telles que la simvastatine et l'atorvastatine, que pour les statines hydrophiles telles que la rosuvastatine et la pravastatine (OR 0,51, IC à 95 % 0,46-0,57 contre 0,77, IC à 95 % 0,58-1,02), avec des tendances similaires observées dans une population nationale population nationale portant sur des patients atteints d'hépatite virale en Suède.[3] Les mécanismes de la chimioprévention restent incertains. Les statines peuvent avoir des effets inhibiteurs sur l'angiogenèse, la croissance tumorale et l'apoptose, tandis que l'aspirine est connue pour ses effets anti-inflammatoires et antiplaquettaires.[2] Cependant, les données disponibles sont en grande partie observationnelles et donc sujettes à confusion ; par conséquent, il n'est pas certain que l'une de ces associations soit causale. De plus, du fait de leurs effets secondaires, ces médicaments ne sont actuellement pas recommandés pour la chimioprévention du CHC seuls, mais peuvent être envisagés chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique qui présentent également des indications pertinentes pour leur utilisation, telles qu'une maladie cardiovasculaire. Des essais prospectifs en cours devraient permettre de mieux comprendre le rôle potentiel de ces agents chez les patients atteints de cirrhose, y compris en matière de chimioprévention. Il existe très peu d'études ayant évaluer l'effet préventif de l'aspirine et des statines dans des modèles murins de CHC. Les principaux modèles utilisés étaient le modèle de xénogreffe dans des souris athymiques, le modèle streptozotocine + régime high fat et un modèle chimique (N-nitrosodiethylamine (DEN) + CCL4). Toutes ces études ont mis en évidence, à des degrés variables, un effet anti-tumoral. Aucune étude n'a testé l'effet combiné de l'aspirine et des statines sur la carcinogénèse. Sur le plan mécanistique, plusieurs similitudes ont été observées concernant l'effet de ces 2 molécules dans la carcinogénèse hépatique. En particulier, les deux traitements réduisaient la capacité du cancer à remodeler la matrice extracellulaire. L'aspirine semble inhiber l'expression de P4HA2, une enzyme essentielle à la synthèse du collagène [4], tandis que la pravastatine diminuait l'expression des métalloprotéases matricielles (MMP), qui sont responsables de la dégradation de la matrice extracellulaire et jouent un rôle clé dans le remodelage du microenvironnement tumoral (TME) et par suite l'invasion et la métastase.[5] En plus de leur impact sur le remodelage tumoral, ces traitements influencent aussi l'environnement inflammatoire et angiogénique du CHC. La rosuvastatine réduit les cytokines pro-inflammatoires et l'expression des facteurs de croissance tels que le VEGF, ce qui permet de prévenir le CHC et de limiter l'angiogenèse en cas de développement tumoral.[6] Cet effet serait dû à sa capacité à moduler les voies de PPAR-γ/HIF1-α et la glycolyse. De son côté, l'aspirine diminue l'expression des cytokines dans le foie, inhibe l'activation des plaquettes et leur accumulation hépatique, réduisant ainsi la libération des facteurs angiogéniques favorisant la progression du CHC.[7] Les effets complémentaires de l'aspirine et des statines dans le traitement du CHC reposent sur des mécanismes distincts mais convergents, favorisant l'inhibition de la prolifération tumorale et l'induction de l'apoptose. Dans l'étude de Li et al., l'aspirine a induit une augmentation de l'apoptose en activant la voie de signalisation JAK1/STAT1, ce qui a conduit à une augmentation de l'expression des facteurs pro-apoptotiques et à une réduction des facteurs anti-apoptotiques. [8] A l'inverse, dans l'étude de Moeini et al., l'aspirine a entrainé une inhibition d'un groupe de gènes qu'ils ont appelé ICF (pour immune-mediated cancer field), parmi lesquels figure la voie de signalisation STAT1. [9] Dans l'étude de Wang et al., la simvastatine a induit un arrêt de cycle en G0/G1, une augmentation de l'expression de p21 et p27, ainsi que l'inhibition de STAT3 et Skp2. [10] Ainsi, l'aspirine et les statines semblent agir de manière complémentaire en ciblant différentes voies de signalisation impliquées dans la prolifération et la survie des cellules tumorales. L'aspirine favorise l'apoptose par la voie JAK1/STAT1, tandis que la simvastatine bloque la progression du cycle cellulaire via AMPK et l'inhibition de STAT3, rendant les cellules cancéreuses plus vulnérables à l'élimination. Cette complémentarité suggère un potentiel intérêt thérapeutique pour l'association de ces deux traitements dans le CHC.

spécialité

Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE

laboratoire

NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux