Offre de thèse
CD ETUDE DU ROLE DE TMEM165 DANS LE DEVELOPPEMENT OSTEOARTICULAIRE
Date limite de candidature
07-06-2024
Date de début de contrat
01-10-2024
Directeur de thèse
OUZZINE Mohamed
Encadrement
Le candidat bénéficiera donc de l'expertise des membres de ce groupe et de tous les outils d'étude, protocoles et réactifs utilisés au quotidien. Il bénéficiera également d'un accès aux plateformes de l'UMR et pourra se former à de nouvelles techniques dans d'autres laboratoires si nécessaire. Des réunions hebdomadaires permettront d'assurer un suivi régulier de l'avancement des travaux de thèse. Des réunions d'équipe auront également lieu en présence des membres de GlycoBio où le candidat présentera ces travaux et abordera le cas échéant les difficultés rencontrées et les solutions envisageables. Le doctorant sera également suivi par le comité de suivi individuel qui donnera son avis et ses recommandations pour la suite des travaux de thèse. Le doctorant sera encouragé à présenter ces travaux lors de congrès et colloques nationaux et internationaux et sera amener à rédiger des articles en premier auteur sur ses travaux de recherche
Type de contrat
école doctorale
équipe
Equipe 2 : Ingénierie Moléculaire, Cellulaire, Thérapeutique et Glycosyl Transférasescontexte
Les anomalies congénitales de la glycosylation (CDG, Congenital Disorders of Glycosylation) sont un groupe de maladies métaboliques héréditaires dues à des mutations dans les gènes impliqués dans la glycosylation. Récemment, une nouvelle protéine golgienne, TMEM165 a été découverte dans un nouveau sous type de CDG caractérisé par un phénotype squelettique distinctif, un retard psychomoteur sévère, une dysplasie majeure du squelette, un nanisme prononcé et une ostéoporose. Ces symptômes ont été signalés chez les patients déficients en TMEM165 (Figure 1), suggérant une implication de TMEM165 dans le développement ostéoarticulaire et cognitif (Foulquier et al., 2012). Actuellement, les études menées sur ce nouveau sous type de CDG sont très limitées et les fonctions moléculaires et cellulaires précises de TMEM165 sont encore débattues. TMEM165 est une protéine membranaire de 324 résidus localisée au niveau de l'appareil de Golgi et contenant 7 domaines transmembranaires prédits. Cette protéine appartient à la famille de protéines non caractérisées 0016 (UPF0016), qui comprend des protéines membranaires intégrales de fonction inconnue. Cependant, des données récentes suggèrent que TMEM165 est impliquée dans l'homéostasie du Mn2+ au niveau du Golgi plaidant en faveur d'un rôle présumé de transporteur d'ions Mn2+.spécialité
Sciences de la Vie et de la Santé - BioSElaboratoire
IMoPA - Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire
Mots clés
anomalies congénitales de la glycosylation (CDG), ostéoblastes, knockout mice, ostéoarticulaire
Détail de l'offre
Les anomalies congénitales de la glycosylation (CDG, Congenital Disorders of Glycosylation) sont des maladies héréditaires rares provoquant des anomalies de la glycosylation. Les patients atteints de CDG suite à une déficience en TMEM165 présentent un nanisme sévère, une ostéoporose avancée et un retard psychomoteur, suggérant l'implication de TMEM165 dans le développement ostéoarticulaire et cognitif. Nous avons montré récemment que la déficience en TMEM165 dans les fibroblastes de patients et dans les cellules invalidées pour le gène de TMEM165 entraîne des anomalies de synthèse des protéoglycanes (PGs) et de différenciation cellulaire. Les PGs jouent un rôle primordial dans la régulation de la biodisponibilité et de la signalisation des facteurs de croissance et dans l'établissement de gradients de morphogènes durant le développement. Compte tenu du rôle crucial des PGs dans la chondrogenèse et l'ostéogenèse, nous émettons l'hypothèse que la déficience en TMEM165 entraînerait un défaut de synthèse des PGs ce qui conduirait à la perturbation de la signalisation, la différenciation et la minéralisation des ostéoblastes et par conséquent à des anomalies de développement ostéoarticulaires. Le projet porte sur l'exploration des anomalies du développement osseux liées à la déficience en TMEM165 et à l'identification des mécanismes moléculaires impliqués en utilisant des souris invalidées pour le gène de TMEM165 au niveau des progéniteurs des ostéoblastes.
Keywords
Congenital disorders of glycosylation (CDG), Osteoblasts, Knockout mice, Osteoarticular
Subject details
Congenital Disorders of Glycosylation (CDG) is a rare hereditary disorder that affect glycosylation. Patients with CDG ssociated to TMEM165-deficiency present severe dwarfism, advanced osteoporosis and psychomotor retardation, suggesting the involvement of TMEM165 in skeletal and cognitive development. We have recently shown using patient fibroblasts and cells knock-out for TMEM165 that the deficiency of TMEM165 leads to severe defects in the biosynthesis of proteoglycans (PGs) and in cell differentiation. PGs play a key role in regulating the bioavailability and signaling of growth factors and in establishing morphogen gradients during development. Given the crucial role of PGs in chondrogenesis, and osteogenesis, we hypothesize that TMEM165 deficiency would lead to disruption of osteoblasts signaling, differentiation and mineralization, and consequently to defects in skeletal development. The project aims to explore skeletal developmental abnormalities related to TMEM165 deficiency and to identify the molecular mechanisms involved by using mice knocked out for TMEM165 in osteoblasts progenitors.
Profil du candidat
Le candidat doit avoir des compétences en biologie cellulaire et Moléculaire et avoir obtenu son Master II avec succès. Il est souhaitable que le candidat ait une expérience en isolement et culture de cellules primaires. Un plus serai une détention de DU expérimentation animale. Une maîtrise de technique de Biologie moléculaire de base est important.
Candidate profile
The candidate must have good skills in Cellular and Molecular Biology and have successfully obtained his Master II degree. It is desirable that the candidate have experience in primary cell isolation and culture. Holding of DU animal experimentation is appreciated. A good knowledge of basic Molecular Biology techniques is important
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