Offre de thèse
CD Formulation d'un lyophilisat mucoadhésif de nucléolipides nanoparticulaires pour l'administration sublinguale de tofacitinib dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
Date limite de candidature
10-06-2025
Date de début de contrat
01-10-2025
Directeur de thèse
GIBAUD Stéphane
Encadrement
Kowouvi Koffi, MCU, membre de CITHEFOR, arrivée 09/2023
Type de contrat
école doctorale
équipe
contexte
A ce jour, certains médicaments sont commercialisés sous forme sublinguale et ont pour objectif une absorption rapide qui évite le métabolisme hépatique (dérivés nitrés, buprénorphine, …). La voie sublinguale a pourtant des avantages qui pourraient être mis à profit dans le cadre d'une administration prolongée, par exemple sous forme de lyophilisat mucoadhésif. Dans le cadre de notre étude nous avons choisi le tofacitinib (Tfc) car sa faible démi-vie et sa toxicité hépatique en font un candidat potentiel pour une voie sublinguale à libération prolongée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.spécialité
Sciences de la Vie et de la Santé - BioSElaboratoire
CITHEFOR - Cibles thérapeutiques, formulation et expertise pré-clinique du médicament
Mots clés
tofacitinib, nucléolipide, nanoparticules, polyarthrite rhumatoïde, voie sublinguale
Détail de l'offre
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est un trouble inflammatoire auto-immun systémique grave des articulations qui entraîne une limitation fonctionnelle et une réduction de la qualité de vie. Le tofacitinib (Tfc) est l'une des molécules utilisées en deuxième ligne dans la prise en charge des patients atteints de PR. L'utilisation du Tfc présente des limites dans son utilisation comme sa courte démi-vie et ses effets indésirables. Le projet proposé pour répondre à ces limites porte sur le développement d'un lyophilisat de nanoparticules (NPs) à base de nucléolipide (NL) pour une libération prolongée de Tfc par voie sublinguale. Les NPs obtenues par nanoprécipitation seront intégrées dans un gel muco-adhésif contenant du menthol proposé comme promoteur d'absorption sublinguale des NPs. Un lyophilisat de ce gel muco-adhésif sera proposé comme forme pharmaceutique finale sèche. Après une complète caractérisation physico-chimique des NPs de Tfc et du gel muco-adhésif, la cytocompatibilité et la biodisponibilité telle que la capacité de franchissement de la barrière sublinguale des NPs de tofacitinib et l'activité anti-inflammatoire du tofacitinib seront étudiées avec des essais in-vitro et ex-vivo.
Keywords
tofacitinib, nucleolipid, nanoparticles, rheumatoid arthritis, sublingual
Subject details
Rheumatoid arthritis (RA) is a severe systemic autoimmune inflammatory disorder of the joints that results in functional limitation and reduced quality of life. Tofacitinib (Tfc) is one of the second-line molecules used in the treatment of patients with RA. The use of Tfc has limitations as its short half-life and adverse effects. The proposed project to address these limits concerns the development of a nucleolipid (NL) based nanoparticle (NPs) lyophilisate for sustained release of Tfc by sublingual route. The NPs obtained by nanoprecipitation will be integrated in a muco-adhesive gel containing menthol proposed as a promoter of NPs sublingual absorption. A lyophilisate of this mucoadhesive gel will be proposed as the final dry pharmaceutical form. After a complete physico-chemical characterization of the NPs of Tfc and the mucoadhesive gel, cytocompatibility and bioavailability such as the ability to cross the sublingual barrier of the NPs of tofacitinib and the anti-inflammatory activity of tofacitinib will be investigated with in-vitro and ex-vivo tests.
Profil du candidat
- M2 recherche
- Expérience dans le domaine de la formulation et de la caractérisation de nanoparticules
- Connaissance de techniques analytiques de base
- Connaissance de base sur les évaluation in-vivo
Candidate profile
- M2 research
- Experience in the formulation and the characterization of nanoparticles
- Knowledge of basic analytical techniques
- Basic knowledge of in-vivo evaluation
Référence biblio
1. Syed A, Devi VK. Potential of targeted drug delivery systems in treatment of rheumatoid arthritis. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 1 oct 2019;53:101217.
2. Gravallese EM, Firestein GS. Rheumatoid Arthritis — Common Origins, Divergent Mechanisms. New England Journal of Medicine. 9 févr 2023;388(6):529‑42.
3. Pai DR, Prakash VM, Kumar TMP. Current Developments in Therapeutic Drug Targeting for the Management of Rheumatoid Arthritis: An Emerging Paradigm. CRT [Internet]. 2019 [cité 4 mars 2024];36(6). Disponible sur: https://www.dl.begellhouse.com/journals/3667c4ae6e8fd136,077131d95cffda98,74f131e6062ca646.html
4. Bashir S, Aamir M, Sarfaraz RM, Hussain Z, Sarwer MU, Mahmood A, et al. Fabrication, characterization and in vitro release kinetics of tofacitinib-encapsulated polymeric nanoparticles: a promising implication in the treatment of rheumatoid arthritis. International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials. 3 mai 2021;70(7):449‑58.
5. Yu Z, Reynaud F, Lorscheider M, Tsapis N, Fattal E. Nanomedicines for the delivery of glucocorticoids and nucleic acids as potential alternatives in the treatment of rheumatoid arthritis. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. sept 2020;12(5):e1630.
6. Haute Autorité de Santé [Internet]. [cité 26 févr 2025]. Évaluation médico-économique des traitements de fond biologiques dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/jcms/c_2580906/fr/evaluation-medico-economique-des-traitements-de-fond-biologiques-dans-la-prise-en-charge-de-la-polyarthrite-rhumatoide
7. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Annals of the Rheumatic Diseases. 1 janv 2023;82(1):3‑18.
8. Münster T, Furst DE. Pharmacotherapeutic strategies for disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) combinations to treat rheumatoid arthritis (RA). Clin Exp Rheumatol. 1999;17(6 Suppl 18):S29-36.
9. Fleischmann R, Kremer J, Tanaka Y, Gruben D, Kanik K, Koncz T, et al. Efficacy and safety of tofacitinib in patients with active rheumatoid arthritis: review of key Phase 2 studies. Int J Rheum Dis. déc 2016;19(12):1216‑25.
10. Kucharz EJ, Stajszczyk M, Kotulska-Kucharz A, Batko B, Brzosko M, Jeka S, et al. Tofacitinib in the treatment of patients with rheumatoid arthritis: position statement of experts of the Polish Society for Rheumatology. Reumatologia. 2018;56(4):203‑11.
11. Wang Q, Jiang J, Chen W, Jiang H, Zhang Z, Sun X. Targeted delivery of low-dose dexamethasone using PCL–PEG micelles for effective treatment of rheumatoid arthritis. Journal of Controlled Release. 28 mai 2016;230:64‑72.
12. Kumar V, Leekha A, Tyagi A, Kaul A, Mishra AK, Verma AK. Preparation and evaluation of biopolymeric nanoparticles as drug delivery system in effective treatment of rheumatoid arthritis. Pharm Res. 1 mars 2017;34(3):654‑67.
13. Hu L, Luo X, Zhou S, Zhu J, Xiao M, Li C, et al. Neutrophil-Mediated Delivery of Dexamethasone Palmitate-Loaded Liposomes Decorated with a Sialic Acid Conjugate for Rheumatoid Arthritis Treatment. Pharm Res. 10 mai 2019;36(7):97.
14. Pandey PK, Maheshwari R, Raval N, Gondaliya P, Kalia K, Tekade RK. Nanogold-core multifunctional dendrimer for pulsatile chemo-, photothermal- and photodynamic- therapy of rheumatoid arthritis. Journal of Colloid and Interface Science. 15 mai 2019;544:61‑77.
15. Kowouvi K, Alies B, Gendrot M, Gaubert A, Vacher G, Gaudin K, et al. Nucleoside-lipid-based nanocarriers for methylene blue delivery: potential application as anti-malarial drug. RSC Adv. 14 juin 2019;9(33):18844‑52.
16. Hamoud A. Conception et synthèse bioinspirées de nucléolipides pour l'élaboration de biomatériaux [Internet] [phdthesis]. Université de Bordeaux; 2018 [cité 7 mars 2024]. Disponible sur: https://theses.hal.science/tel-03092249
17. Kauss T, Arpin C, Bientz L, Vinh Nguyen P, Vialet B, Benizri S, et al. Lipid oligonucleotides as a new strategy for tackling the antibiotic resistance. Sci Rep. 23 janv 2020;10(1):1054.
18. Ziouziou H, Paris C, Benizri S, Le TK, Andrieu C, Nguyen DT, et al. Nucleoside-Lipid-Based Nanoparticles for Phenazine Delivery: A New Therapeutic Strategy to Disrupt Hsp27-eIF4E Interaction in Castration Resistant Prostate Cancer. Pharmaceutics. 27 avr 2021;13(5):623.
19. Tonelli G. Systèmes organisés à base de molécules hybrides lipide-nucléotides pour la délivrance des acides nucléiques [Internet] [These de doctorat]. Bordeaux 2; 2013 [cité 8 mars 2024]. Disponible sur: https://www.theses.fr/2013BOR22097
20. Benizri S, Ferey L, Alies B, Mebarek N, Vacher G, Appavoo A, et al. Nucleoside-Lipid-Based Nanocarriers for Sorafenib Delivery. Nanoscale Res Lett. 11 janv 2018;13:17.
21. Oumzil K, Ramin MA, Lorenzato C, Hémadou A, Laroche J, Jacobin-Valat MJ, et al. Solid Lipid Nanoparticles for Image-Guided Therapy of Atherosclerosis. Bioconjugate Chem. 16 mars 2016;27(3):569‑75.
22. Macedo AS, Castro PM, Roque L, Thomé NG, Reis CP, Pintado ME, et al. Novel and revisited approaches in nanoparticle systems for buccal drug delivery. Journal of Controlled Release. 10 avr 2020;320:125‑41.
23. Gao C, Liang J, Zhu Y, Ling C, Cheng Z, Li R, et al. Menthol-modified casein nanoparticles loading 10-hydroxycamptothecin for glioma targeting therapy. Acta Pharm Sin B. juill 2019;9(4):843‑57.
24. Kadowaki R, Ogata F, Fushiki A, Daimyo S, Deguchi S, Otake H, et al. Skin absorption of felbinac solid nanoparticles in gel formulation containing l-menthol and carboxypolymethylene. J Pharm Health Care Sci. 6 juin 2023;9:20.
25. Lorscheider M, Tsapis N, Simón-Vázquez R, Guiblin N, Ghermani N, Reynaud F, et al. Nanoscale Lipophilic Prodrugs of Dexamethasone with Enhanced Pharmacokinetics. Mol Pharmaceutics. 1 juill 2019;16(7):2999‑3010.
26. Gürcan S, Tsapis N, Reynaud F, Denis S, Vergnaud J, Özer Ö, et al. Combining dexamethasone and TNF-α siRNA within the same nanoparticles to enhance anti-inflammatory effect. International Journal of Pharmaceutics. 1 avr 2021;598:120381.
27. Bierbaumer L, Schwarze UY, Gruber R, Neuhaus W. Cell culture models of oral mucosal barriers: A review with a focus on applications, culture conditions and barrier properties. Tissue Barriers. 25 sept 2018;6(3):1479568.