Offre de thèse
CD Hétérogénéité intra-tumorale, stress métabolique et plasticité des cellules souches cancéreuses.
Date limite de candidature
01-06-2025
Date de début de contrat
01-10-2025
Directeur de thèse
NAMOUR Bernard
Encadrement
Projet réalisé à Nancy complémentaire d'un autre projet apparenté réalisé à Strasbourg. Le projet de Strasbourg a déjà recruté un doctorant, par conséquent le doctorant recruté ici travaillera uniquement sur le projet de Nancy. Le point fort de Nancy est le métabolisme, le point fort de Strasbourg la cancérogenèse. Le directeur de la thèse est Fares Namour Inserm 1256 Nancy, le co-directeur est Isabelle Duluc Inserm 1113 Strasbourg. Le travail sera supervisé par Jean-Noël Freund, Directeur Inserm, ancien directeur du laboratoire dans lequel travaillait Isabelle Duluc
Type de contrat
école doctorale
équipe
contexte
Les progrès technologiques réalisés au cours des dernières années dans les domaines de la biologie moléculaire et de la biologie cellulaire (omiques, organoïdes) sont à l'origine d'avancées considérables dans la compréhension du cancer, en particulier au travers de la mise en évidence et de la caractérisation des cellules souches cancéreuses (CSCs). Ces avancées ont permis de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui se sont cependant rapidement heurtées à la propriété de plasticité des CSCs. Actuellement, le domaine de recherche sur la plasticité des CSCs est l'un des plus actifs et des plus importants en cancérologie avec pour objectif d'améliorer l'efficacité des traitements anticancéreux. L'essentiel de ces recherches concerne les mécanismes moléculaires mis en œuvre dans la plasticité cellulaire avec un intérêt particulier sur les voies de signalisation classiquement dérégulées dans les cancers telles que Wnt, YAP, Ras. Le projet proposé ici est original et innovant car l'objectif est moins d'étudier les mécanismes de la plasticité de CSCs conduisant à l'hétérogénéité intra-tumorale que les conséquences de l'hétérogénéité intra-tumorale sur le « potentiel de plasticité » des CSCs, et ceci en considérant les propriétés métaboliques des cellules, relativement peu pris en compte actuellement, par rapport aux voies de signalisation.spécialité
Sciences de la Vie et de la Santé - BioSElaboratoire
NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
Mots clés
cancer colorectal, métabolisme, cellule souche cancéreuse, hétérogénéité intra-tumorale, plasticité cellulaire
Détail de l'offre
Le cancer colorectal (CCR), problème majeur de Santé Publique, présente une hétérogénéité intra-tumorale associée à l'activité et la plasticité de cellules souches cancéreuses (CSCs). Le gène homéotique Cdx2, responsable de l'identité tissulaire et régulateur de l'homéostasie dynamique de l'épithélium intestinal, s'exprime de façon hétérogène dans les cellules tumorales des CCRs. Nous avons montré antérieurement que Cdx2 exerce la fonction ambivalente de suppresseur de tumeurs et d'oncogène suivant son niveau d'expression. Nous avons également montré dans le glioblastome que les CSCs sont sensibles aux contraintes métaboliques. Sur cette base, l'objectif de la thèse vise à établir si les taux variables de Cdx2 dans les CCRs contrôlent la plasticité des CSCs intestinales et les sensibilisent aux contraintes métaboliques (métabolisme énergétique, métabolisme des monocarbones). Ce travail sera réalisé sur des tumoroïdes intestinaux génétiquement modifiés de souris. Les résultats devraient permettre de mieux comprendre les conséquences de la plasticité des CSCs dans la résistance aux drogues et l'échappement thérapeutique, et ouvrir la voie à de nouvelles stratégies anti-tumorales.
Keywords
colorectal cancer, metabolism, intra-tumor heterogeneity, cancer stem cell, cell plasticity
Subject details
Colorectal cancer (CRC), a major problem of Public Health, exhibits intra-tumor heterogeneity associated with the activity and plasticity of cancer stem cells (CSCs). The Cdx2 homeotic gene, responsible for the tissue identity and the regulation of the dynamic homeostasis of the intestinal epithelium, becomes heterogeneously expressed in CRC tumor cells. We have previously shown that Cdx2 exerts the ambivalent functions of tumor suppressor and oncogene depending on its level of expression. We have also shown in glioblastoma that CSCs are sensitive to metabolic stress. On this basis, the aim of this thesis is to establish whether the variable levels of Cdx2 in intestinal CSCs control their plasticity and sensitize them to metabolic constraints (energetic metabolism, monocarbon metabolism). This work will be performed on genetically-engineered mouse intestinal tumoroids. The results should provide a better understanding of the impact of CSC plasticity on drug resistance and therapeutic escape, and pave the way for new anti-tumor strategies
Profil du candidat
candidat dynamique, capable de devenir autonome rapidement, prêt à communiquer et interagir avec toute l'équipe, ayant des connaissances de base en biologie cellulaire, biologie moléculaire, métabolisme, prêt à apprendre les notions de bio-informatique pour interpréter des données de séquençage
Candidate profile
dynamic candidate, prone to become autonomous quickly, ready to communicate and interact with the entire team, having basic knowledge in cell biology, molecular biology, metabolism, ready to learn the notions of bioinformatics to interpret sequencing data
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