Offre de thèse
CD Homéostasie redox d'une protéine multifonctionnelle déterminante dans la maladie de Parkinson
Date limite de candidature
07-06-2024
Date de début de contrat
01-10-2024
Directeur de thèse
RAHUEL-CLERMONT Sophie
Encadrement
L'accueil de doctorants fait partie intégrante de la stratégie du laboratoire IMoPA qui a pour but non seulement de développer des recherches de pointe mais également de participer à la formation des jeunes chercheurs à travers l'accueil de doctorants et de post-doctorants. L'étudiant(e) recruté(e) fera partie intégrante de l'équipe Epiredox et participera à ce titre aux réunions de groupe (hebdomadaires), d'équipe et de laboratoire (bimensuelles). Il/elle sera encadré(e) au niveau théorique et conceptuel mais aussi pratique à toutes les étapes de développement des différents volets du projet, en favorisant sa prise d'autonomie scientifique. Dès son arrivée il/elle suivra la formation sur le didacticiel du CNRS à la sécurité et à la prévention, au risque incendie, au risque chimique et au risque biologique. Il/Elle aura l'opportunité de faire plusieurs séjours dans le laboratoire de nos collaborateurs à Bordeaux pour se former dans le domaine des protéines de type α-syn et expérimenter avec la technique AFM. Il/elle aura l'occasion de participer à au moins un congrès national et un congrès international, sera co-signataire de tous les articles/revues issues de ses travaux et sera parrainé(e) par 2 scientifiques extérieurs à l'unité (comité de thèse). Il/elle bénéficiera également d'un accompagnement par l'Ecole Doctorale Biose, guidé par ses encadrants, via des formations scientifiques (séminaires, modules de M2, formation à l'éthique de la recherche et à l'intégrité scientifique...) et/ou professionnalisantes (entretiens individuels, Doctoriales, DCCE, diffusion scientifique…). Il/elle aura l'opportunité d'enseigner dans le secteur Biochimie Biologie Moléculaire de l'Université, et d'encadrer des stagiaires dès sa deuxième année de thèse. Les directeurs de thèse accompagneront le(la) doctorant(e) dans l'écriture scientifique (rapports, articles, manuscrit de thèse) et dans la préparation des oraux (séminaires internes, congrès et soutenance). Il/elle sera également associé à la rédaction des demandes de subventions. Le(la) doctorant(e) pourra à la suite de son doctorat soit continuer à se spécialiser en recherche fondamentale à travers un stage post-doctoral en France ou à l'étranger s'il souhaite embrasser une carrière académique, soit se tourner vers la recherche privée et/ou la création d'entreprise. Le doctorant bénéficiera de notre réseau de collaborateurs et de collègues de la communauté en enzymologie et biologie redox (groupe Enzymes de la SFBBM par exemple), et des exemples d'initiatives de maturation entrepreneuriale menées au sein du groupe.
Type de contrat
école doctorale
équipe
Equipe 3 : Enzymologie Moléculaire et Structuralecontexte
La biologie redox est aujourd'hui un champ disciplinaire très actif et en plein essor, dont l'impact en santé s'étend des mécanismes physiologiques comme les rythmes circadiens ou le vieillissement, à des conditions pathologiques comme les cancers et les maladies neurodégénératives. Chez l'Homme la protéine DJ-1 est encodée par le gène PARK7. Celui-ci appartient à une classe de gènes autosomaux dont certaines mutations augmentent significativement le risque de développer la maladie de Parkinson. L'absence d'une protéine DJ-1 fonctionnelle a des implications physiologiques diverses, allant de dysfonctionnements mitochondriaux, à l'autophagie, la neuro-inflammation ou la perte de la voie de la dopamine. La protéine DJ-1 étant multifonctionnelle, certaines de ses fonctions dépendent strictement d'une forme oxydée en acide sulfinique, dont l'homéostasie doit être régulée.spécialité
Sciences de la Vie et de la Santé - BioSElaboratoire
IMoPA - Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire
Mots clés
Biochimie redox, Parkinson, Biophysique, Enzymologie, Interactions protéiques
Détail de l'offre
DJ-1 est une protéine multifonctionnelle associée à la maladie de Parkinson. DJ-1 porte une fonction chaperon moléculaire, capable de limiter la nucléation de l'α-synucléine dans les neurones et astrocytes. Les fonctions de DJ-1 sont régulées par son état d'oxydation sous forme acide sulfinique, une modification post-traductionnelle des résidus Cys. La sulfinylation est contrôlée de façon intrinsèque selon un mécanisme de type catalytique, et/ou extrinsèque par une enzyme à activité sulfinyl réductase, la Sulfirédoxine. Ce projet vise à établir (i) les bases mécanistiques de la régulation de l'oxydation de DJ-1, (ii) de sa réduction par la Sulfirédoxine, et (iii) l'impact de ces régulations sur sa fonction chaperon vis-à-vis de protéines comme l'α-syn. Ces objectifs feront appel à des méthodologies de biochimie et enzymologie redox, dans le but d'établir le mécanisme de sulfinylation, et de caractériser le mécanisme catalytique de la Sulfirédoxine avec le substrat DJ-1. Des approches de biophysique permettront d'évaluer le rôle de la sulfinylation de DJ-1 sur son autoassemblage, sur son interaction avec la Sulfirédoxine, et sur l'activité chaperon de DJ-1. La microscopie à force atomique AFM dans les modes imagerie et spectroscopie de force, en collaboration avec une équipe de l'Université de Bordeaux, permettra d'accéder aux mécanismes et dynamique d'interaction de DJ-1 en solution.
Keywords
Redox biochemistry, Parkinson disease, Biophysics, Enzymolgy, Protein interactions
Subject details
DJ-1 is a multifunctional protein associated with Parkinson disease. DJ-1 has a molecular chaperone function, capable of limiting the nucleation of α-synuclein in neurons and astrocytes. DJ-1 functions are regulated by oxidation into sulfinic acid form, a post-translational modification of Cys residues. Sulfinylation is controlled intrinsically by a catalytic mechanism, and/or extrinsically by a sulfinyl reductase enzyme, Sulfiredoxin. This project aims to establish (i) the mechanistic basis for the regulation of DJ-1 oxidation, (ii) its reduction by Sulfiredoxin, and (iii) the impact of these regulations on its chaperone function towards proteins such as α-synucleine. These objectives will involve biochemical and redox enzymology methodologies, with the aim of establishing the sulfinylation mechanism, and characterizing the catalytic mechanism of Sulfiredoxin with the substrate DJ-1. Biophysical approaches will be used to assess the role of DJ-1 sulfinylation on its self-assembly, on its interaction with Sulfiredoxin, and on DJ-1 chaperone activity. AFM (atomic force microscopy) in imaging and force spectroscopy modes, in collaboration with a group from the University of Bordeaux, will provide access to the mechanisms and dynamics of DJ-1 interactions in solution.
Profil du candidat
Compétences solides en biochimie des protéines requises, des connaissances en biophysique serait un plus.
Candidate profile
Strong theoretical and practical expertise in protein biochemistry, additional knowledge in biophysics would be appreciated.
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