CD La résolvine D2 et son REcepteur GPR18 limitent l'Athérosclérose via la résolution de l'inflaMmation

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•Rôle des Macrophages et des CMLV dans l'athérosclérose Les cellules immunitaires mais également les cellules de la paroi artérielle ont un rôle important dans l'initiation, la progression et la stabilisation de la plaque d'athérome. Le dialogue entre ces différents types cellulaires est essentiel et celui entre les macrophages et les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) de la média, encore mal connu, sera au cœur de ce projet. Il a été montré que les macrophages, dérivés des monocytes circulants infiltrant la paroi artérielle, accumulent des lipides, deviennent spumeux et entretiennent l'état inflammatoire, contribuant ainsi au développement du noyau nécrotique, source d'instabilité de la plaque d'athérosclérose. Ils se différencient en phénotype M1 (pro-inflammatoire) ou intermédiaire M2 (anti-inflammatoire) en fonction de l'environnement (cytokines, acides gras omega-3…) [5]. Ils sont également responsables de l'efférocytose (élimination des cellules apoptotiques) dans la plaque limitant sa progression et son instabilité [6] et produisent, en réponse, un ensemble de facteurs (appelés superMApo)[7] agissant sur les cellules voisines, notamment les CMLV présentes dans la plaque. Ils limiteraient l'inflammation in vivo et in vitro [7, 8]. Nous pensons qu'ils pourraient participer à l'induction du changement phénotypique des CMLV au cours de l'athérosclérose. Les CMLV sont des cellules plastiques pouvant adopter un nombre varié de phénotypes (osteoblast-like, macrophage like, …) et passer d'un phénotype contractile à un état dit « synthétique » migrant de la média de l'artère (couche musculaire) pour proliférer et s'accumuler dans l'intima (couche en contacte du sang) en réponse à de nombreux activateurs (facteurs de croissance, facteurs inflammatoires, facteurs de dégradation de la matrice, lipoprotéines oxydées …). Ceci se traduit par une réduction progressive des marqueurs de la lignée des CMLV et une plus grande synthèse des composants de la matrice extracellulaire et des protéases. De plus, tout comme les macrophages, les CMLV participent à la formation de cellules spumeuses et à l'efferocytose [9]. En plus d'affecter le remodelage vasculaire pathologique comme celui observé lors de l'athérogenèse, les CMLV contribuent à celui survenant après des lésions induites par angioplastie chez l'homme [9, 10], solution chirurgicale la plus utilisée dans le traitement de l'athérosclérose. IL a été démontré que la voie de l'AMPc, influencée par l'équilibre entre sa synthèse par l'adénylyl cyclase (AC) et sa dégradation par la phosphodiestérase (PDE), régule négativement la prolifération et la migration des CMLV. Or, La phosphoinositide 3-kinase γ (PI3-Kγ) régule le taux d'AMPc en modulant l'activité PDE4 [11] et constitue un facteur essentiel dans les processus inflammatoires de la paroi artérielle. Nous pensons qu'elle pourrait être une voie de signalisation activée par les interactions entre les macrophages et les CMLV. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans ce domaine, la connaissance des mécanismes moléculaires sous-jacents à la biologie des CMLV et leur interaction avec les macrophages dans les modèles murins physiopathologiques sont encore insuffisantes pour élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques et/ou préventives. •SPM et résolution de l'inflammation Des preuves récentes montrent que la résolution de l'inflammation est coordonnée par une nouvelle classe de médiateurs lipidiques, appelés médiateurs spécialisés pro-résolutifs (SPM), dérivés des acides gras polyinsaturés de la famille n-3 (AGPI n-3 ou oméga 3). Les principaux précurseurs sont l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et l'acide docosahexaénoïque (DHA), qui agissent comme des 'signaux d'arrêt et de guérison de l'inflammation', résolvant ainsi l'inflammation. La résolvine D2 (RvD2) est un SPM dérivé de l'acide docosahexaénoïque (DHA) se fixant sur GPR18 (G protein-coupled receptor 18) identifié comme le récepteur de la RvD2 exprimé par les macrophages [12]. Il a été proposé que GPR18 module les protéines G alpha i,q et s, indiquant que l'activation de GPR18 implique plusieurs voies de transduction du signal en fonction de l'agoniste [13]. Nous avons récemment montré que RvD2 et GPR18 étaient augmentés dans les plaques d'athéroscléroses humaines et que RvD2 réduisait l'athérosclérose de manière dépendante de GPR18 chez les souris ApoE-/- suivant un régime riche en graisses [14 , 15]. Cet effet bénéfique de la RvD2 passe par l'augmentation de la capacité de phagocytose des macrophages, réduisant ainsi le noyau nécrotique [14]. Cependant, le rôle de l'axe GPR18/RvD2 dans les CML n'a jamais été documenté. L'effet bénéfique des acides gras n-3 pour la prévention des MCV restent peu clair puisque les essais cliniques portant sur la supplémentation en AGPI n-3 ont donné des résultats contradictoires, ce qui démontre la nécessité de programmes de recherches fondamentales pour mieux comprendre l'action de ces AGPI n-3. •Originalité, hypothèse de travail L'originalité de ce projet réside dans le nouveau concept selon lequel l'inflammation chronique lors de l'athérosclérose résulte d'un échec dans la résolution de l'inflammation en lien avec un défaut de la voie RvD2/GPR18 modifiant le phénotype des CMLV et leur interaction avec les macrophages. Nous émettons l'hypothèse que la reprogrammation des CMLV vers un phénotype pro-résolutif est essentiel à la résolution de l'inflammation dans l'athérosclérose impliquant les voies de signalisation dépendantes de RvD2/GPR18.

spécialité

Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE

laboratoire

DCAC - Défaillance cardiovasculaire aigue et chronique