Offre de thèse
CD Les vésicules hybrides (VHs) comme nouvelles approches thérapeutiques pour régénérer le cartilage
Date limite de candidature
07-06-2024
Date de début de contrat
01-10-2024
Directeur de thèse
VELOT Emilie
Encadrement
Toutes les méthodes nécessaires à la réalisation du projet (collection de prélèvements, culture cellulaire, extraction lipidique, isolement de VEs, formulation de NLPs et VHs, physico-chimie, biologie moléculaire et biochimies des protéines, microscopie confocale, cyto/histologie, etc.) sont utilisées en routine dans l'EAD et l'équipe de la codirectrice. Elles seront enseignées à l'étudiant par les encadrantes ou les collègues travaillant directement avec les encadrantes. Certains échantillons (extraits lipidiques, CSM-GWs, chondrocytes primaires, coupes histologiques, etc.) provenant des études préliminaires ayant été effectuées par l'EAD et l'équipe de la codirectrice sont également disponibles et permettront à la personne recrutée de débuter des expériences dès les premières semaines en se familiarisant avec les techniques, pendant qu'elle produira en parallèle ses propres échantillons nécessaires à la réalisation de son projet. L'EAD et l'équipe de la codirectrice sont géographiquement proches (10 min à pied) ce qui favorisera les échanges en présentiel et la mobilisation de la personne recrutée. La recrue sera également sensibilisée à la création de brevet (procédé d'extraction lipidique) et au transfert de technologie (SATT SAYENS à 20 min à pied d'IMoPA et 15 min du LIBio). La production des lots de VEs et de lipides pourra être échelonnée sur les années 1 et 2 et les prélèvements se feront au long cours durant la thèse. Une revue de la littérature sera rédigée durant l'année 1 à la suite de l'étude bibliographique faite par la recrue. Pour son accompagnement de thèse, elle s'inscrira également aux formations disciplinaires et transverses, intégrité scientifique et langues des ED BioSE et SIReNa en années 1 et 2. Une 1ère publication concernant la caractérisation multi-échelle et l'innocuité des NPs sera mise en œuvre en fin d'année 1/début d'année 2. Une 2ème publication en année 3 est à prévoir sur la partie biologie in vitro et ex vivo., ainsi que la rédaction du manuscrit de thèse avec un dépôt prévu en juin 2027 et une soutenance en septembre 2027. Il y aura également la possibilité de participer aux congrès de la société française des VEs (FSEV) et/ou de la SFNano (2025 et/ou 2026). Si elle est possible, une expérience en enseignement universitaire sera également encouragée par les encadrantes.
Type de contrat
école doctorale
équipe
Equipe 5 : Ingénierie Cellulaire et tissulaire, Imagerie, Vectorisationcontexte
Les maladies musculosquelettiques sont un enjeu mondial à la fois économique et thérapeutique en termes de santé publique. Parmi ces maladies, celles associées à une dégénérescence du cartilage articulaire sont très délétères et contribuent à une augmentation des situations de handicap et de la morbidité. La dégénérescence du cartilage articulaire peut être due au développement d'arthrose, à un traumatisme ou encore à des infections ou des affections héréditaires. Cependant, l'arthrose reste la cause la plus courante de cette dégénérescence et affecte plus de 528 millions de patients dans le monde [1]. Le cartilage articulaire est un cartilage hyalin qui recouvre la surface des os dans les articulations diarthrodiales. Ce tissu conjonctif spécialisé est aneuronal et avasculaire. Sa nutrition dépend de l'imbibition du liquide synovial qui est produit par la membrane synoviale tapissant l'intérieur de l'articulation ou de l'os sous-chondral dont l'apport sanguin est amené aux limites du cartilage. Les chondrocytes sont les cellules constitutives du cartilage. Ils s'incorporent à la matrice extracellulaire (MEC) qu'ils synthétisent. Les propriétés mécaniques du cartilage permettent une résistance à l'usure de l'articulation. S'il dégénère ou est lésé, le cartilage ne retrouve plus son organisation originelle car sa capacité de régénération est extrêmement faible. Le cartilage hyalin perdu peut être remplacé par du fibrocartilage, toutefois cette réparation est inadaptée car les chondrocytes perdent leur phénotype et produisent un nouveau cartilage dépourvu des propriétés mécaniques initiales [2,3]. L'arthrose entraîne une dégénérescence du cartilage en parallèle d'une inflammation articulaire. Les mécanismes à l'origine de cette maladie chronique rhumatismale ne sont pas encore entièrement compris. Elle conduit progressivement à une destruction articulaire qui génère une altération sévère de la mobilité du patient. La stratégie thérapeutique globale pour traiter l'arthrose consiste à maintenir la qualité de vie du patient avec une prise en charge qui commence par des traitements non chirurgicaux symptomatiques (ciblant les conséquences de la maladie). Les traitements actuels portent sur le maintien de la mobilité, le soulagement de la douleur et l'utilisation de médicaments anti-inflammatoires [4]. Ils sont remplacés ensuite par des traitements chirurgicaux (dont l'approche ultime est la pose de prothèse) s'ils perdent leur efficacité, car il n'existe à ce jour aucun traitement pharmacologique qui serait capable de régénérer le cartilage articulaire [2–4]. La « Food and Drug Administration » (FDA) des États-Unis d'Amérique a reconnu l'arthrose comme étant une maladie grave pour laquelle il existe un besoin médical hautement non satisfait en termes de thérapies modificatrices de la progression de la maladie [5]. Qu'il s'agisse de personnes jeunes ayant souffert d'un traumatisme articulaire ou de personnes âgées confrontées à un stress typique dû au vieillissement ou à la dégénérescence des tissus, il existe un besoin impérieux d'explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques durables [6].spécialité
Sciences de la Vie et de la Santé - BioSElaboratoire
IMoPA - Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire
Mots clés
vésicules extracellulaires (VEs), nanoliposomes (NLPs), vésicules hybrides (VHs), thérapie acellulaire, arthrose
Détail de l'offre
L'arthrose est la cause la plus courante de la dégénérescence du cartilage articulaire et affecte plus de 528 millions de patients dans le monde. Les chondrocytes sont les cellules constitutives du cartilage. Si le cartilage dégénère, les chondrocytes perdent leur phénotype et produisent un nouveau cartilage dépourvu des propriétés mécaniques initiales. En parallèle, une inflammation articulaire s'installe. Cela conduit progressivement à une destruction articulaire qui génère de la douleur et une altération sévère de la mobilité du patient. L'arthrose est actuellement prise en charge par des traitements symptomatiques, remplacés par des traitements chirurgicaux s'ils perdent leur efficacité. Il n'existe à ce jour aucun traitement pharmacologique capable de régénérer le cartilage articulaire et il existe un besoin médical hautement non satisfait en termes de thérapies modificatrices de la progression de la maladie. Ce projet de thèse a pour but de développer des vésicules hybrides (VHs), en fusionnant des vésicules extracellulaires (VEs) sécrétées par des cellules souches et des nanoliposomes (NLPs) issues de la valorisation d'agro-ressources végétales pour adopter des stratégies de thérapie acellulaires destinées à la création d'un traitement curatif de l'arthrose pour restaurer le phénotype chondrocytaire et régénérer le cartilage articulaire.
Keywords
extracellular vesicles (EVs), nanoliposomes (NLPs), hybrid vesicles (HVs), acellular therapy, osteoarthritis
Subject details
Osteoarthritis is the most common cause of articular cartilage degeneration and affects more than 528 million patients worldwide. Chondrocytes are the constituent cells of cartilage. If cartilage degenerates, chondrocytes lose their phenotype and produce new cartilage lacking mechanical properties. At the same time, joint inflammation sets in. This gradually leads to joint destruction which generates pain and severe impairment of the patient's mobility. Osteoarthritis is currently managed by symptomatic treatments, replaced by surgical treatments if they lose their effectiveness. To date, there are no pharmacological treatments capable of regenerating articular cartilage and there is a highly unmet medical need for disease-modifying therapies. This PhD project aims to develop hybrid vesicles (HVs), by fusing extracellular vesicles (EVs) secreted by stem cells and nanoliposomes (NLPs) resulting from the valorization of plant agro-resources to adopt strategies of acellular therapy intended to create a curative treatment for osteoarthritis to restore chondrocyte phenotype and regenerate articular cartilage.
Profil du candidat
Une offre de thèse de 3 ans est disponible au laboratoire IMoPA (équipe 8) à Nancy, France.
Les travaux de thèse seront réalisés au laboratoire d'ingénierie moléculaire et physiopathologie (IMoPA, UMR CNRS 7365/Université de Lorraine) en collaboration avec le laboratoire d'ingénierie des biomolécules (LIBio, Université de Lorraine/ENSAIA, Nancy).
Nous recherchons une personne intéressée par des projets interdisciplinaires avec une forte motivation à apprendre et un grand intérêt pour l'innovation biomédicale.
Une formation en biologie cellulaire et moléculaire, en biochimie ou en nanotechnologie-bioingénierie serait appréciée.
Une capacité à travailler de manière autonome, avec rigueur, curiosité ainsi que de bonnes capacités de communication écrite et orale sont requises pour mener à bien cette recherche.
Une solide capacité à penser de manière autonome et créative sera prise en considération.
Candidate profile
A 3year Ph D Position is open at IMoPA lab (Team 8) in Nancy, France.
The PhD work will be performed at the molecular engineering and physiopathology (IMoPA, UMR CNRS 7365/Université de Lorraine) laboratory in collaboration with the biomolecular engineering laboratory (LIBio, Université de Lorraine/ENSAIA, Nancy).
We are seeking for a person interested in interdisciplinary projects with a strong motivation to learn and a great interest in biomedical innovation.
A background in in cellular and molecular biology, biochemistry, or nanotechnology-bioengineering would be appreciated.
An ability to work independently, rigor, curiosity as well as good written and oral communication skills are required to realize this research successfully.
A solid capacity for autonomous and creative thinking would be considered.
Référence biblio
1. Martel-Pelletier, J. et al. Nat Rev Dis Primers 2016, 2, 16072.
2. Mesure, B. et al. Current stem cell research & therapy 2019, 14, 337–343.
3. Velot, É. et al. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 2021, 9, 259.
4. Nasiri, N. et al. Drug Discovery Today 2019, 24, 2212–2224.
5. Research, C. for D.E. and Osteoarthritis: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/osteoarthritis-structural-endpoints-development-drugs (accessed on 29 February 2024).
6. Kooy, C.E.V.W. et al. Am J Sports Med 2023, 51, 2891–2899.
7. Velot, É. et al.Front. Cell Dev. Biol. 2023, 11, 1209047.
8. Welsh, J.A. et al. J of Extracellular Vesicle 2024, 13, e12404.
9. Contentin, R. et al. IJMS 2022, 23, 5795.
10. Jammes, M. et al. IJMS 2023, 24, 14169.
11. Velot, É. et al. IJMS 2022, 23, 2864.
12. Bianchi, A. et al. IJMS 2020, 21, 3436.
13. Hasan, M. et al. Molecules 2019, 24, 2023.
14. Elkhoury, K. et al. Pharmaceutics 2020, 12, 849.
15. Velot, É. et al. IJMS 2022, 23, 12423.
16. Elkhoury, K. et al. Biofabrication 2022, 14, 045008.
17. Kadri, R. et al. Materials Today Bio 2020, 6, 100046.