CD Neuroinflammation Induite par une Exposition Précoce à l'α-HexaBromoCycloDoDecane chez le rat : Impact sur la Connectivité Neuronale dans l'émergence des Troubles du Spectre Autistique

Offre de thèse

Date limite de candidature

07-06-2024

Date de début de contrat

01-10-2024

Directeur de thèse

SCHROEDER Henri

Encadrement

chercheur associée NGERE, HDR obtenue le 2 juin 2021

Type de contrat

Concours pour un contrat doctoral

Candidater à cette offre target="_blank"

école doctorale

BioSE - Biologie Santé Environnement

équipe

contexte

Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) regroupent un ensemble complexe de maladies neurodéveloppementales présentant des symptômes comportementaux tels que des difficultés de communication et d'interactions sociales, des intérêts restreints et des comportements répétitifs qui apparaissent tôt dans la vie. Bien que le taux de prévalence des TSA varie en fonction des critères de diagnostic et de l'accès aux soins, celui-ci s'accroît significativement depuis les vingt dernières années dans les pays industrialisés. On estime aujourd'hui que 1% de la population française serait sujette aux TSA. Aux États-Unis, 1 enfant sur 36 est atteint, contre 1 sur 166 en 2004. Il est maintenant établi que l'étiologie des TSA réside dans l'interruption transitoire de la séquence précoce du développement cérébral avec une prévalence 3 à 4 fois plus élevée chez les garçons par rapport aux filles. Si l'hérédité et la composante génétique des TSA ont été confirmées avec l'implication de plus de 400 gènes dans cette pathologie montrée à ce jour, le besoin de définir le rôle précis des interactions gène-environnement reste nécessaire. Au cours de la dernière décennie, des facteurs environnementaux parmi lesquels l'exposition à des polluants chimiques, sont apparus comme pouvant contribuer de manière significative à l'étiologie et à la physiopathologie des TSA. Parmi ces polluants, il est de plus en plus évident que les retardateurs de flamme bromés (RFBs) pourraient jouer un rôle important dans la physiopathologie des TSA via la perturbation de voies spécifiques comme l'axe thyroïdien, le stress oxydant, la réponse immunitaire et la neuroinflammation. L'HBCDD (HexaBromoCycloDoDécane) est un RFB très présent dans l'environnement dont la neurotoxicité chez l'Homme et chez différentes espèces animales a été récemment établie. Malgré un manque crucial de données de caractérisation des risques, l'HBCDD est désormais considéré par les agences européennes (ECHA et EFSA) comme une substance à haut niveau de préoccupation eu égard à sa toxicité potentielle pour la santé humaine, et notamment pour les populations vulnérables telles que les femmes enceintes, les fœtus et les nouveau-nés. Les résultats que nous avons obtenu jusqu'à présent soulèvent des questions quant au rôle de l'α-HBCDD dans l'émergence de processus neuroinflammatoires et leurs impacts sur la plasticité synaptique dans l'étiopathogénie des TSA. L'ensemble de ces éléments nous amène à poser l'hypothèse d'un potentiel lien entre ces différents mécanismes qui modifieraient l'homéostasie cérébrale pour aboutir au développement de TSA. Afin d'approfondir la compréhension des mécanismes sous-jacents aux altérations neurocomportementales observées, ce projet de thèse a pour objectif d'analyser les effets d'une exposition précoce à l'&#945;-HBCDD, comparativement à ceux induits par le VPA en tant que modèle idiopathique de TSA, sur la neuroinflammation, l'activité métabolique cérébrale et la plasticité synaptique chez des rats juvéniles. L'originalité du projet résidera dans l'étude de la maturation de chacun de ces phénomènes et l'évolution du couplage entre neuroinflammation et activité métabolique au cours de la mise en place du phénotype autistique afin d'établir le rôle de l'un et/ou l'autre défaut dans l'émergence de ces troubles.

spécialité

Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE

laboratoire

NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux

Mots clés

α-HBCDD, Troubles du Spectre Autistique, neuroinflammation, métabolisme énergétique cérébral, plasticité synaptique

Détail de l'offre

Les retardateurs de flamme bromés, y compris l'α-HexaBromoCycloDoDecane (α-HBCDD), sont des composés persistants dans notre environnement qui sont soupçonnés de participer à la pathophysiologie des troubles neurodéveloppementaux tels que les troubles du spectre autistique (TSA). Nos travaux ont déjà montré que l'exposition précoce à l'α-HBCDD induit chez les rats juvéniles l'apparition d'un phénotype comportemental de type autistique comparable à celui observé dans un modèle idiopathique de TSA déclenché par l'acide valproïque (VPA). Au niveau cortical, ces altérations s'accompagnent d'une neuroinflammation potentielle et de modifications de la plasticité synaptique. L'objectif de ce projet de doctorat est maintenant d'étudier le lien potentiel entre ces deux mécanismes et leur modification dans un contexte d'exposition à l'α-HBCDD pouvant conduire au développement de TSA. Une cartographie cérébrale de l'inflammation et de l'altération du métabolisme énergétique sera établie par des approches in vivo (TEP-Scan) et ex vivo. La combinaison de toutes ces données nous permettra de caractériser le dialogue entre les cellules gliales et leurs interactions avec les neurones. L'impact potentiel de ces altérations sera également évalué sur la plasticité synaptique. Ce projet étudiera ces effets du niveau cellulaire à celui de l'organisme entier lors de la mise en place du phénotype autistique.

Keywords

α-HBCDD, autism spectrum disorders, neuroinflammation, brain energy metabolism, synaptic plasticity

Subject details

Brominated flame retardants, including α-HexaBromoCycloDoDecane (α-HBCDD), are persistent compounds in our environment that are suspected of participating in the pathophysiology of neurodevelopmental disorders such as autism spectrum disorders (ASD). Our work has already shown that exposure to α-HBCDD in early life induces an autistic-like behavioral phenotype in juvenile rats similar to that observed in an idiopathic model of ASD triggered by valproic acid (VPA). At the cortical level, these alterations are accompanied by potential neuroinflammation and changes in synaptic plasticity. The aim of this PhD project is now to study the potential link between these two mechanisms and their modification in a context of exposure to α-HBCDD, which can lead to the development of ASD. Brain mapping of inflammation and altered energy metabolism will be established using in vivo (PET-Scan) and ex vivo approaches. The combination of all these data will enable us to characterize the dialogue between glial cells and their interactions with neurons. The potential impact of these alterations will also be assessed on synaptic plasticity. This project will study these effects from the cellular level to that of the whole organism during the genesis of the autistic phenotype.

Profil du candidat

Ce sujet de thèse s'adresse à des candidat(e)s présentant des compétences en neurosciences intégratives, incluant l'analyse du comportement, la pratique de l'expérimentation animale et l'étude de biomarqueurs de la fonctionnalité cérébrale (approches de type histologie, imagerie cérébrale et/ou biologie cellulaire). Une expérience dans le domaine de la toxicologie environmentale et/ou de la sécurité sanitaire des aliments ainsi qu'une Certification en expérimentation animale en lien avec la réglementation constitueront un atout supplémentaire

Candidate profile

This PhD project will be intended to applicants who present skills in the field of integrative neurosciences, including behavioural analysis, animal experiment and study of biomarkers of cerebral functionality (histology, brain imaging and/or cellular biology)
Prior experience in the field of environmental toxicology and/or food safety and/or of laboratory animal science will be considered

Référence biblio

Olivier B, et al. (2016) Perinatal exposure of rat pups to the HexaBromoCycloDoDecane (HBCDD) α-isomer affects sexual maturation and copulatory behavior at the adult stage. Toxicology Letters. 10.1016/j.toxlet.2016.07.283
Maurice N, et al. (2015) Short-term effects of a perinatal exposure to the HBCDD alpha-isomer in rats: Assessment of early motor and sensory development, spontaneous locomotor activity and anxiety in pups. Neurotoxicol Teratol. 10.1016/j.ntt.2015.08.005
Morel C, et al. (2022) Head-to-Head Study of Developmental Neurotoxicity and Resultant Phenotype in Rats: &#945;-Hexabromocyclododecane versus Valproic Acid, a Recognized Model of Reference for Autism Spectrum Disorders. Toxics. 10.3390/toxics10040180
Morel C, et al. (2024) Pharmacokinetic characterisation of a valproate Autism Spectrum Disorder rat model in a context of co-exposure to &#945;-Hexabromocyclododecane. Environmental Toxicology and Pharmacology. 10.1016/j.etap.2023.104343
Morel C, et al. (2024) Comparing Valproic Acid administration modes in an Autism Spectrum Disorder Rat Model: Behavioural investigations. Neurotoxicology. Submitted.