Offre de thèse
CD Optimisation de la thérapie du neuroblastome par CART en y associant des inhibiteurs d'immunomodulateurs
Date limite de candidature
07-06-2024
Date de début de contrat
01-10-2024
Directeur de thèse
SARTELET Hervé
Encadrement
Le doctorant aura en charge l'ensemble du projet tout en bénéficiant de l'expertise scientifique et technique de l'équipe, mais aussi des équipes locales avec lesquelles nous collaborerons dans le cadre du projet de thèse (IMOPA et CRAN BioSiS / Département Biologie, Signaux et Systèmes en Cancérologie et Neurosciences ) . Le doctorant sera accompagné tout au long de son doctorat : - Des réunions hebdomadaires auront lieu afin de discuter des aspects scientifiques, techniques, humains et organisationnels. - Le doctorant suivra les formations adéquates pour le bon déroulement de son projet de doctorat (microscopie, immunohistochimie, cytométrie en flux, gestion de projet, techniques animales…). - Le doctorant participera activement aux journées de l'Ecole Doctorale. - Le doctorant aura la possibilité de soumettre et présenter ses travaux en congrès nationaux et internationaux (ANR, Advances in Neuroblastoma Research). - Les travaux du doctorant seront publiés dans des journaux internationaux avec comité de lecture. - Le doctorant aura la possibilité de suivre des formations en fonction de son projet professionnel post-doctorat.
Type de contrat
école doctorale
équipe
contexte
Le neuroblastome (NB) est la tumeur solide extracrânienne la plus fréquente chez l'enfant, représentant environ 8 % de tous les cancers de l'enfant et 15 % de la mortalité par cancer chez l'enfant. Les NB se caractérisent par une évolution hétérogène qui va de la régression spontanée à la maladie métastatique résistante malgré des traitements agressifs, cette resistance passerait par la présence de cellules souches cancéreuses Avant l'incorporation d'un traitement multimodal intense, la survie globale des patients atteints de NB à haut risque (HRNBL) était inférieure à 15 % , mais avec l'ajout de la radiothérapie, de la greffe de cellules souches autologues (ASCT), de l'immunothérapie et de l'agent différenciateur isotrétinoïne, la survie des HRBL avoisine désormais 50 %. La maladie résiduelle est composée d'une sous-population de cellules cancéreuses ayant des propriétés de cellules souches enrichies particulièrement résistante à la chimiothérapie. Cette résistance peut être utilisée comme modèle pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques en identifiant les déterminants moléculaires de cette dernière. Afin d'améliorer l'efficacité du traitement de consolidation, une immunothérapie avec un anti-ganglioside 2 (GD2) a été ajoutée à l'acide rétinoique. L'anticorps chimérique 14.18 (ch14.18) est un anticorps monoclonal dirigé contre le disiaganglioside GD2 exprime par les cellules tumorales. Ce traitement est devenu un standard pour les NB à haut risque mais occasionne des effets secondaires fréquents tels que des neurpathie avec fortes douleurs aigue et hypersensibilité. Une nouvelle approche immunothérapeutique alternative consiste à exprimer des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) ciblant le même antigène GD2 validé sur les cellules T effectrices. Le ciblage du neuroblastome avec les cellules CAR-T GD2 semble être une stratégie valide et sûre, mais les réponses antitumorales sont précoces et modestes et nécessitent des modifications supplémentaires pour promouvoir la longévité des cellules CAR-T. Pour optimiser les cellules CAR-T GD2, la quatrième génération incorpore l'IL-15, une cytokine capable d'augmenter l'efficacité, l'activation et la persistance des CAR-T dans l'organisme. Néanmoins le neuroblastome est capables de mettre en place des stratégies d'échappement immunitaires capables de diminuer l'efficacité de la thérapie. L'utilisation de médicament inhibiteur de l'immunomodulation pourrait permettre d'obtenir de meilleur résultats. Récemment, la neuropiline (NRP) a commencé à susciter un intérêt significatif dans le domaine de l'immuno-oncologie en tant que nouvelle cible pour sa double fonction puissante : l'augmentation de la suppression des cellules Treg et la restriction des réponses durables des cellules CD8+T. Les neuropilines (NRP) sont des glycoprotéines de surface transmembranaires, non tyrosine kinase, présentes chez tous les vertébrés et capables de se lier à un large répertoire de ligands (VEGF, TGFB...), ce qui explique la diversité de leurs fonctions biologiques. NRP1 a notamment montré un rôle dans la formation du réseau vasculaire, l'angiogenèse et dans l'immunité autour de la tumeur. Les cellules T CD8+ non-actives expriment des niveaux élevés de NRP1 avec un module de récepteurs inhibiteurs supplémentaires. La liaison de Sema3A à NRP1 sur les cellules T CD8+ inhibe la migration vers les tumeurs et la fonction cytotoxique, qui sont toutes deux rétablies par le blocage de NRP1. Le blocage de NRP1 peut favoriser le développement d'une mémoire de cellules T CD8+ spécifiques de la tumeur à longue durée de vie, essentielle pour une immunité antitumorale durable. L'utilisation d'une thérapie à base de CAR en combinaison avec des inhibiteur de NRP1 pourrait permettre d'augmenter la réponse immunitaire en diminuant l'épuisement des lymphocytes T CD8+. Plusieurs inhibiteurs spécifiques de NRP-1 ont été décrits. Le vésencumab (MNRP-1685A) est un anticorps IG1 dirigé contre la neuropiline-1 (NRP-1). Le vésencumab a des activités anti-angiogéniques et anti-néoplasiques. Des travaux antérieurs ont étudié des peptidomimétiques innovants potentiels qui ciblent spécifiquement le NRP-1 et ont montré que MR438 (un inhibiteur du NRP-1) avait une bonne affinité pour le NRP-1. Cette molécule a montré une réduction de la capacité d'auto-renouvellement des cellules souches de médulloblastome. L'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO), est une enzyme qui joue un rôle intégré dans le métabolisme et l'immunité des tumeurs, est une autre cible prometteuse pour de nouvelles thérapies. Il a été montré que cette enzyme catalysait la première étape du métabolisme du tryptophane pour former la molécule kynurénine. La diminution en tryptophane et l'augmentation de la kynurènine joue un rôle direct sur l'immunité, des niveaux élevés d'IDO peuvent entraîner l'inactivation des cellules NK, la suppression des cellules T spécifiques de la tumeur et l'activation des lymphocytes T régulateurs. Une corrélation inverse entre l'expression d'IDO1 et l'expression de MYCN a été observée dans une cohorte d'échantillons de NB. Prouvant l'implication d'IDO1 dans l'échappement immunitaire du NB et sa capacité à entraver l'activité des cellules T et NK. Une thérapie combinée utilisant des CAR et des inhibiteurs d'IDO pourrait aussi permettre d'augmenter la réponse et de favoriser l'infiltration des lymphocytes et leur longévité. L'objectif principal de notre étude serait alors de montrer l'efficacité des CART dirigés vers GD2 en combinaison avec un inhibiteur de NRP1 et/ou IDO dans le NB. Puis dans un second temps de montrer l'efficacité de cette combinaison en fonction de la différentiation cellulaire (cellules souches ou différenciées) et en fonction de leur statut MYCN.spécialité
Sciences de la Vie et de la Santé - BioSElaboratoire
NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
Mots clés
Neuroblastome , CART cells, Neuropiline 1, IDO, cellules souches cancéreuses
Détail de l'offre
Le neuroblastome (NB) est une maladie complexe aux présentations variées, qui représente 15 % des décès par cancer chez l'enfant. Dans les NB à haut risque (HR) fréquemment associés à une amplification de MYCN et dont le traitement comprend une immunothérapie avec un anticorps monoclonal, 50 % des patients ne sont pas encore guéris. Il est donc urgent de développer de nouvelles thérapies pour ces patients. Une approche immunothérapeutique alternative consiste à exprimer des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) sur les cellules T effectrices. Cibler le neuroblastome avec des cellules CAR-T GD2 semble être une stratégie valide et sûre, mais nécessite des modifications supplémentaires pour promouvoir la longévité de ces cellules. Récemment, la neuropiline (NRP) a commencé à susciter un intérêt significatif dans le domaine de l'immuno-oncologie en tant que nouvelle cible pour sa double fonction puissante : l'augmentation de la suppression des cellules Treg et la restriction des réponses durables des cellules T CD8+. Les cellules T CD8+ inéfficaces expriment des niveaux élevés de NRP1 avec un module de récepteurs inhibiteurs supplémentaires. Plusieurs inhibiteurs spécifiques de NRP-1 ont été décrits : le Vesencumab (MNRP-1685A un anticorps IgG1), et MR438. Il a été démontré que MR438 diminue la capacité d'autorenouvellement des cellules souches de médulloblastome. L'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) est une autre cible prometteuse pour de nouvelles thérapies. IDO est une enzyme cellulaire cytosolique jouant un rôle crucial dans le catabolisme du tryptophane (Trp), qui est exprimé par la tumeur elle-même, médiant les réponses immunitaires antitumorales. Par la déplétion du Trp et l'accumulation du sous-produit métabolique kynurénine, des niveaux élevés d'IDO peuvent conduire à la suppression des cellules T spécifiques de la tumeur et à l'activation des Tregs. L'activité de l'IDO peut supprimer l'infiltration des cellules T dans l'espace intratumoral. IDO empêche les effets antitumoraux du dépôt de complément dépendant des cellules T, et il a été démontré que l'inhibition de IDO réactive ce processus. L'Indoximod se situe à la pointe des agents immunométaboliques à large spectre susceptibles d'améliorer les réponses de nombreuses modalités anticancéreuses. Pour les NB, IDO1 est capable d'inhiber l'effet antitumoral des cellules CAR T anti-GD2, principalement en altérant leur production d'IFNγ. En outre, l'inhibition de l'expression de MYCN dans le NB entraîne une accumulation d'IDO1 et, par conséquent, de kynurénines, ce qui affecte négativement la surveillance immunitaire. Une corrélation inverse entre IDO1 et l'expression de MYCN a été observée dans une large cohorte d'échantillons de NB. Une thérapie combinée de cellules CAR T anti-GD2 avec des inhibiteurs d'IDO1, pourrait représenter une stratégie nouvelle capable d'améliorer l'efficacité à long terme de ces approches immunothérapeutiques. Notre projet basé sur le test d'inhibition de nouveaux immunomodulateurs dans la thérapie des cellules CART dans les neuroblastomes vise à: i) Identifier la présence de cibles potentielles (neuropiline-1 et IDO) par immunohistochimique multiplex sur une cohorte rétrospective de neuroblastomes. ii). Explorer l'activité antitumorale in vitro et in vivo de cellules CAR-T GD2 optimisées incorporant l'IL-15 pour favoriser l'expansion et la persistance des cellules CAR-T associée à l'inhibition de ces nouveaux immunomodulateurs (neuropiline-1 et IDO) pour démontrer un effet synergique et prolongé contre les neuroblastes iii) Etudier la sensibilité des cellules souches cancéreuses du NB à cette nouvelle approche thérapeutique. Nous espérons apporter de nouvelles connaissances sur les contextes immunitaires du NB qui seront déterminantes pour le développement de nouvelles immunothérapies du NB HR permettant d'améliorer leurs résultats cliniques.
Keywords
Neuroblastoma, CART cells, Neuropilin 1, IDO, cancer stem cells
Subject details
Neuroblastoma (NB) is a complex disease with varying presentations, accounting for 15% of childhood cancer deaths. In high-risk NB (HR) frequently associated with MYCN amplification whose treatment include immunotherapy with a monoclonal antibody, 50% are not yet cured. There is therefore an urgent need to develop new therapies for such patients. An alternative immunotherapeutic approach is to express chimeric antigen receptors (CARs) on effector T cells. Targeting neuroblastoma with GD2 CAR-T cells appears to be a valid and safe strategy but requires further modification to promote CAR-T cell longevity. Recently Neuropilin (NRP) has begun to garner significant interest in the immune-oncology field as a novel target for its potent dual function: augmentation of Treg cell suppression and restriction of durable CD8+T cell responses. Neuropilins (NRPs) are single-pass transmembrane, non-tyrosine kinase surface glycoproteins. NRP1 contributes to central immune inhibitory mechanisms on T cells in the tumor microenvironment. Exhausted CD8+T cells express high levels of NRP1 with a module of additional inhibitory receptors. Several specific inhibitors of NRP-1 have been described : Vesencumab (MNRP-1685A) an Ig1 antibody and MR438. This small molecule decreased the self-renewal capacity of medulloblastoma stem cells. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), which plays an integrated role in tumor metabolism and immunity, is another promising target for new therapeutics. IDO is a cellular cytosolic enzyme that includes two alpha-helical parts plays a crucial role in the Tryptophan (Trp), catabolism that is expressed from the tumor itself, mediating antitumor immune responses. Through depletion of Trp and accumulation of the metabolic by-product kynurenine, high levels of IDO can lead to the inactivation of NK cells, suppression of tumor-specific T cells, and activation of Tregs. IDO activity can suppress T cells infiltration in the intratumoral space and thus associated with worse prognosis and disease progression. IDO prevents the antitumor effects of T cell dependent complement deposition, and inhibition of IDO was shown to reactive this process. The D racemer lacking enzyme inhibitory activity was actually more potent also Indoximod lies at a leading edge of broad-spectrum immunometabolic agents that may act to improve responses to many anticancer modalities. In NB, IDO1 is able to inhibit the anti-tumor effect displayed by of both anti-GD2 CAR (GD2.CAR) T-cell and NK cells, mainly by impairing their IFNγ production. Furthermore, inhibition of MYCN expression in NB results into accumulation of IDO1 and consequently of kynurenines, which negatively affect the immune surveillance. Inverse correlation between IDO1 and MYCN expression has been observed in a wide cohort of NB samples. A combined therapy of NK or GD2.CAR T-cells with IDO1 inhibitors could represent a new and still unexplored strategy capable to improve long-term efficacy of these immunotherapeutic approaches. Our project based on test inhibition of new immunomodulators in CART cells therapy in neuroblastomas aims to:i) Identify the presence of potential targets (neuropiline-1 and IDO) by multiplexing immunohistochemistry on a retrospective cohort of neuroblastomas. ii). Explore the antitumor activity in vitro and in vivo of optimized GD2.CAR-T cells incorporating IL-15 to promote CAR-T cell expansion and persistence associated inhibition of this new immunomodulators (neuropiline-1 and IDO) to demonstrated a synergistic and prolonged effect against the neuroblasts iii) Study the sensitivity of cancer stem cells of NB to this new therapeutic approach we hope to provide new knowledge on the immune contextures of NB which will be decisive for the development of new immunotherapies of HR NB allowing to improve their clinical outcome.
Profil du candidat
Le/a candidat/e devra présenter des connaissances dans les domaines de la biologie et de la santé et plus particuliérement dans le domaine de l'oncololgie.
Le candidat devra présenter des compétences techniques tels que :
- Compétences en cultures cellulaires
- Compétences dans les techniques de bases de laboratoires
- Capacités de communications
Candidate profile
The candidate must have knowledge in the fields of biology and health, particularly in the field of oncology.
The candidate must have technical skills such as :
- Cell culture skills
- Skills in basic laboratory techniques
- Communication skills
Référence biblio
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