CD Prédiction du neurodéveloppement des prématurés à 7 ans grâce à l'intelligence artificielle et aux biomarqueurs issus des données multimodales néonatales

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L'intelligence artificielle (IA) s'impose aujourd'hui comme un outil révolutionnaire dans de nombreux domaines scientifiques, et les neurosciences ne font pas exception. Grâce à des approches avancées d'apprentissage automatique et de traitement de données complexes, l'IA permet d'explorer les mécanismes cérébraux, de détecter des biomarqueurs prédictifs et d'améliorer le diagnostic et le suivi des patients souffrant de pathologies neurologiques. L'intégration de données multimodales – issues de l'imagerie, des signaux physiologiques ou encore de la génétique – ouvre la voie à une compréhension plus fine du neurodéveloppement, de la plasticité cérébrale et des trajectoires de santé à long terme. Dans cette dynamique, l'Université de Lorraine et le CHRU de Nancy jouent un rôle central dans le développement et l'application des technologies d'IA en neurosciences. Le cluster ENACT (European Center for Artificial Intelligence-based Neurotechnology), auquel le CHRU de Nancy est associé, soutient fortement la recherche sur l'IA appliquée aux neurosciences et à la santé numérique. En parallèle, le programme interdisciplinaire TRAVEL (comorbidiTies, tRAjectories of liVEs and Longevity), porté par Lorraine Université d'Excellence (LUE), s'intéresse à l'impact des comorbidités sur les trajectoires de vie et mobilise des expertises en neurosciences, santé publique et modélisation des données. C'est dans ce cadre que s'inscrit cette thèse, qui vise à exploiter les avancées de l'IA et l'analyse de données multimodales néonatales pour améliorer la prédiction du devenir neurologique des prématurés. La prématurité, définie par âge gestationnel post-conceptionnel (SAPC) inférieur à 37 semaines, concerne actuellement un peu plus de 6.5% des naissances vivantes en France, soit environ 50 000 à 60 000 nouveau-nés par an [1]. Elle est communément divisée en trois groupes de nouveau-nés : les prématurés modérés ([32-37[ SAPC), les grands prématurés ([28-32[ SAPC) et les très grands prématurés ([23-28[ SAPC). L'amélioration de la prise en charge a permis une augmentation de la survie des prématurés notamment des plus jeunes et une baisse des comorbidités neurologiques (-14% chez les 25-29 SAPC) [2]. Cependant dans cette population les comorbidités restent un problème majeur. Dans la cohorte française EPIPAGE, 60% des survivants nés à 24-26 SAPC étaient retournés à la maison sans morbidité sévère et 97.9% des 32-34 SAPC [3]. Chez ces mêmes enfants, le devenir neurodéveloppemental est considéré comme normal chez 49.8% des 24-26 SAPC et 64% des 32-34SAPC. Toujours dans cette cohorte, à 5.5 ans, le pourcentage d'enfants nés à 24 SAPC sans difficulté neurodéveloppementale était de 10% et celui des 34 SAPC de 50% [4]. Ces chiffres illustrent les défis majeurs liés à l'identification précoce des comorbidités neurodéveloppementales, en particulier lorsque ces dernières sont modérées. En effet, l'évaluation du risque de troubles du neurodéveloppement est réalisée par les cliniciens en utilisant des données cliniques (poids de naissance, âge de naissance, sepsis, bronchodysplasie…) et des données non invasives telles que l'échographie transfontanellaire (ETF), l'imagerie par résonnance magnétique (IRM) cérébrale et l'électroencéphalogramme (EEG). Cependant, cette évaluation est particulièrement difficile pour le clinicien, comme en témoignent les importantes variations des réponses observées lors de simulations sur des vignettes cliniques (réf ? chiffres ?). C'est dans ce contexte que se sont développés des réseaux de soins périnataux en France permettant un suivi systématique de tous les prématurés et nouveau-nés vulnérables. En Lorraine, ce réseau de soin régional a été créé 2008 et s'appelle le Réseau d'Accompagnement des FAmilles En Lorraine ('RAFAEL') [5]. Ces soins périnataux, offrent une surveillance systématique et attentive du développement dans toutes ses dimensions (moteur, sensoriel, cognitif, intellectuel, affectif et psychologique) et permettent le dépistage et la prise en charge précoce des anomalies afin d'optimiser le devenir des prématurés. Ce suivi donne lieu systématiquement a une analyse quantitative du devenir neurodéveloppemental des enfants via des questionnaires dédiés et des échelles standardisées lors de la sortie du registre à 7 ans. Dans cette cohorte de suivi, 51 % des enfants prématurés présentaient des anomalies neurodéveloppementales. Parmi eux, 3,3 % avaient une paralysie cérébrale, 6,2 % souffraient d'une déficience auditive, 50,7 % présentaient des troubles visuels, et 11,3 % manifestaient des troubles du comportement. Concernant les performances scolaires, seulement 31 % des enfants avaient des scores académiques conformes aux normes de la population générale. Malgré une scolarisation en milieu ordinaire pour 94 % des enfants présentant des anomalies neurodéveloppementales, 33 % nécessitaient un soutien éducatif spécifique [6]. Dans les années 1950, les neurophysiologistes français ont été pionniers dans la description et l'utilisation de l'électroencéphalogramme néonatal, notamment le Dr André du CHRU de Nancy [7]. Leur expertise a joué un rôle crucial dans le développement et l'amélioration des techniques d'enregistrement, d'interprétation et d'utilisation de l'EEG chez les nouveau-nés, en particulier ceux nés prématurément. Ils ont notamment établi des recommandations pour la réalisation d'un monitoring EEG des prématurés [8]. L'EEG est un moyen d'exploration du cerveau facile, répétable et non invasif, offrant un intérêt diagnostique et prédictif pertinent dès les premiers stades du développement du nouveau-né. Grâce à sa capacité à détecter précocement des biomarqueurs électriques cérébrales, l'EEG joue un rôle crucial dans le diagnostic des troubles neurologiques chez les nouveau-nés, y compris ceux nés prématurément. En effet, l'EEG change d'aspect tous les 15 jours dans cette population [7,9,10]. Il est d'ailleurs utilisé pour dater les nouveau-nés de terme inconnu issus de déni de grossesse. La présence d'un tracé dysmature, c'est-à-dire prenant un aspect plus jeune que le terme réel ou désorganisé notamment avec des biomarqueurs épileptiques est fortement associée à un moins bon devenir, en témoigne une étude reportant une sensibilité de 83.3%, une spécificité de 88% et une valeur prédictive positive de 90.9% [11]. Cette étude a été confirmée par une méta-analyse retrouvant une sensibilité comprise entre 56 et 77% et une spécificité entre 67 et 88% [12]. Il est important de noter ici que l'enregistrement des 9 électrodes cérébrales lors de l'EEG et couplé à un enregistrement de l'ECG et de la respiration. Bien qu'elle ne soit pas utilisée en routine clinique, l'analyse quantitative de la variabilité cardiaque semble aussi être un prédicteur du devenir neurologique [13]. Ce qui n'est pas étonnant car elle permet une mesure de l'activité du système nerveux autonome qui peut aussi être impacté par un dysfonctionnement cérébral [14]. La surveillance iconographique par ETF régulières et par l'IRM à terme du cerveau du prématuré est faite de manière systématique chez les prématurés afin de surveiller l'apparition d'anomalies cérébrales telles que des saignements (notamment les hémorragies intraventriculaires (HIV), périventriculaires et cérébelleuses), l'apparition de gliose localisée ou plus étendue telle que la leucomalacie périventriculaire (PVL). Avec l'amélioration de la prise en charge des prématurés, les formes majeures sont en forte diminution et laissent place à des formes dont le pronostic est plus difficile à évaluer notamment des anomalies de signal diffuses et des lésions de type gliose très focales [15]. Par exemple dans une étude de 2017, une anomalie globale modérée à sévère à l'IRM néonatale était, indépendamment des variables cliniques, associée à une réduction d'environ 0,5 écart type dans le QI et les compétences en mathématiques, ainsi qu'à une réduction de plus de 0,6 écart type dans le résultat moteur. En revanche, ni une HIV de grade 3-4 ni la PVL kystique n'étaient indépendamment associés à aucun des résultats à 7 ans [16]. Des modèles de prédiction du devenir neurologique, principalement basés sur les données cliniques ont été proposés. Ils ont une aire sous la courbe ROC se situe entre 0.6 et 0.7 montrant la difficulté d'évaluer le devenir neurologique en période néonatale [17]. Il est important de noter ici que la majeure partie de ces modèles essaient de prédire le devenir à court ou moyen terme (principalement le décès en période néonatale et le devenir neurologique à 2 ans) et que ces modèles incluent extrêmement peu de données issues de l'imagerie et encore moins issues de l'EEG néonatal. Or, ces techniques offrent une vision non invasive et détaillée de la structure et du fonctionnement cérébral chez les prématurés. En 2021, une review sur les méthodes de prédiction du devenir concluait qu'il était nécessaire de mettre à jour ceux-ci pour qu'ils restent pertinents cliniquement et que ces modèles de prédiction des risques actuels ne reflétaient pas pleinement les connaissances acquises dans les études longitudinales sur la croissance et le développement [17]. On imagine donc aisément que la prise en compte des données cliniques, de l'imagerie et de l'EEG dans un modèle multimodal pourrait probablement permettre d'avoir une évaluation fine du devenir neurodéveloppemental des prématurés et ce dès la période néonatale (de la naissance à 28j de vie post-terme). Depuis les années 2020, on a vu apparaitre des méthodes utilisant l'intelligence artificielle pour exploiter les données issues de l'EEG et de l'imagerie. Ainsi les derniers modèles de prédiction, utilisant données cliniques et imagerie, ont une aire sous la courbe ROC aux alentours de 0.7-0.8 pour les différents composants du développement (langage, moteur et cognitif) [18]. Pour l'EEG, les performances des modèles actuels sont similaires [19,20]. Nous pensons qu'un modèle plus holistique prenant en compte les données anatomiques (IRM), les données fonctionnelles (EEG, ECG et respiratoire) et les données cliniques au sens large permettrait d'améliorer encore la capacité de prédiction du devenir neurologique. Le projet se propose de lever certains verrous scientifiques liés à l'évaluation et à la prédiction du devenir neurodéveloppemental des prématurés en utilisant une approche multimodale intégrant données cliniques, anatomiques (ETF et IRM), fonctionnelles (EEG, ECG, respiration). L'originalité de ce projet résident dans son approche intégrative et multimodale, qui va au-delà des modèles existants en combinant des données cliniques, anatomiques (IRM, ETF), fonctionnelles (EEG, ECG, respiration) et des algorithmes d'intelligence artificielle. Actuellement, la prédiction du devenir neurodéveloppemental des prématurés repose principalement sur des modèles utilisant des données cliniques et, dans une moindre mesure, des analyses IRM ou EEG isolées. L'intégration de ces différentes modalités permettra d'améliorer la robustesse et la précision des modèles, en exploitant la complémentarité des signaux pour mieux identifier les biomarqueurs clés des troubles neurodéveloppementaux. Cette approche a un fort potentiel clinique, car elle pourrait permettre d'optimiser le dépistage précoce des nouveau-nés à risque et d'adapter plus rapidement les stratégies de suivi et d'intervention. En structurant cette méthodologie autour d'une analyse rigoureuse des données et d'une validation sur une cohorte bien documentée, ce projet a vocation à fournir un outil innovant et exploitable en pratique clinique, renforçant ainsi la pertinence et la faisabilité d'une soutenance de thèse et de publications scientifiques impactantes dans ce domaine. Question scientifique de ce projet : Dans quelle mesure l'intégration multimodale des données cliniques, anatomiques et fonctionnelles, couplée aux avancées de l'intelligence artificielle, permettra-t-elle d'améliorer significativement la précision des modèles prédictifs du devenir neurodéveloppemental des prématurés et d'optimiser les stratégies de suivi et d'intervention clinique ?

spécialité

Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE

laboratoire

IMoPA - Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire