Offre de thèse
CD Réduire les atteintes de la maladie de Huntington en ciblant les protéines N-Homocystéinylées
Date limite de candidature
01-06-2025
Date de début de contrat
01-10-2025
Directeur de thèse
BOSSENMEYER-POURIE Carine
Encadrement
- Accueil et accompagnement du doctorant : la directrice et la co-encadrante assureront un suivi régulier du doctorant dans le cadre des expérimentations, et veilleront au respect du calendrier prévisionnel établi par des réunions de travail hebdomadaires avec pour objectifs : établissement des plans d'expériences, aide à l'interprétation des résultats, veille bibliographique. Les co-directeurs impliqueront également directement le doctorant dans les échanges avec les différents partenaires et collaborateurs de ce projet. - Maîtrise des outils et méthodes : à leur arrivée dans l'unité, les doctorants sont formés aux différentes méthodologies selon les règles de bonnes pratiques de laboratoire, par les techniciens et ingénieurs référents des différents secteurs (biologie cellulaire, biologie moléculaire, immunohistochimie, plateforme d'analyse comportementale, spectrométrie, etc…). Ces méthodologies seront progressivement maîtrisées et adaptées à son propre projet de recherche en autonomie. - Compréhension et appropriation du projet : pour sa compréhension, les co-directeurs présenteront au doctorant toutes les étapes du projet et le calendrier prévisionnel établi. L'Unité de recherche mettra également à disposition du doctorant tous les outils de veille scientifique. Pour l'appropriation du projet, le doctorant sera impliqué dans toutes les prises de décision durant toute l'évolution de son projet de recherche. - Valorisation de ses travaux : la valorisation des résultats englobe la participation à des congrès/workshops, séminaires de recherche organisés au laboratoire sur invitation de conférenciers partenaires des projets de recherche, et la rédaction des articles scientifiques dans des journaux spécialisés. Le doctorant participera à l'animation de l'école doctorale par la présentation régulière de ses travaux (séminaires ED BioSe, concours « Ma thèse en 180 secondes ») et en validant ses heures de formation doctorale. - Bien-être matériel, intellectuel et personnel : les co-encadrantes s'engagent à mettre à disposition du doctorant tous les outils (méthodologiques, matériel, ressources bibliographiques…) pour s'assurer de son plein épanouissement au cours des 3 années de préparation de sa thèse. Quant aux ressources financières, ce projet a déjà obtenu deux financements, un financement est en cours de demande et une demande d'ANR est prévue pour septembre 2025. - Carnet de compétence et Préparation à la soutenance : dès la première année, par un suivi régulier de l'avancée des travaux, la préparation à la rédaction du mémoire et la mise en place du comité de thèse en invitant des experts de la thématique du projet. Le carnet de compétences sera établi par une mise à jour continuelle d'un e-portfolio. De plus le candidat sera amené à valider son DU de niveau 1 au cours de sa première année ainsi que l'utilisation du cahier de labo en ligne sur Labguru. - Perspectives professionnelles et Accompagnement pour l'insertion professionnelle : elle se fera à plusieurs niveaux selon le projet professionnel envisagé : i) intégration dans les échanges/réunions/séminaires organisés par le laboratoire, ii) rencontre de chercheurs du domaine public ou privé dans le cadre des diverses collaborations, iii) soutien des co-encadrantes pour assurer une charge d'enseignement au sein de l'UL pour acquérir une expérience pédagogique si une carrière d'enseignant chercheur est envisagée, iv) aide à la recherche d'un stage post-doctoral ultérieur, souvent exigé au moment du recrutement.
Type de contrat
école doctorale
équipe
contexte
La concentration plasmatique en homocysteine (Hcy), un acide aminé du métabolisme des monocarbones (MMC), augmente avec l'âge et constitue un facteur de risque dans diverses maladies neurodégénératives. L'homocystéine peut se fixer sur les protéines par un mécanisme appelé N-homocystéinylation (N-Hcy) qui entraîne la perte de fonction et l'agrégation de la protéine concernée. Nous avons montré récemment que (1) les patients atteints de la Maladie de Huntington (MH) présentent des taux élevés d'Hcy en lien avec des altérations du MMC et (2) mis en évidence que la N-HCy de la huntingtine représentait un facteur de risque aggravant dans la MH en termes de précocité et de sévérité des symptômes.spécialité
Sciences de la Vie et de la Santé - BioSElaboratoire
NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
Mots clés
Maladie de Huntington, homocystéine, neurodégénérescence, recherche clinique, biomarqueurs, prontéinopathie
Détail de l'offre
La concentration plasmatique en homocysteine (Hcy), un acide aminé du métabolisme des monocarbones (MMC), augmente avec l'âge et constitue un facteur de risque dans diverses maladies neurodégénératives. L'homocystéine peut se fixer sur les protéines par un mécanisme appelé N-homocystéinylation (N-Hcy) qui entraîne la perte de fonction et l'agrégation de la protéine concernée. Nous avons montré récemment que (1) les patients atteints de la Maladie de Huntington (MH) présentent des taux élevés d'Hcy en lien avec des altérations du MMC et (2) mis en évidence que la N-HCy de la huntingtine représentait un facteur de risque aggravant dans la MH en termes de précocité et de sévérité des symptômes. Afin d'élucider les mécanismes impliqués nous proposons : (1) d'analyser par spectrométrie de masse l'ensemble des protéines N-Homocystéinylées dans des fibroblastes provenant de notre cohorte de patients MH (2) d'étudier les conséquences de ces modifications sur des cellules IPS issues de ces fibroblastes et différentiées en cellules striatales et corticales dont les réseaux seront reconstitués dans des puces microfluidiques. (3) de tester des stratégies de dé-homocystéinylation dans ces cellules puis dans un modèle animal de la MH. Le développement de nouveaux biomarqueurs ciblant les protéines N-homocystéinylée et des stratégies de dé-homocystéinylation pourraient constituer de nouvelles perspectives dans la Maladie de Huntington mais également dans d'autres pathologies neurodégénératives telles que la Maladie d'Alzheimer et de Parkinson.
Keywords
Huntington's disease, homocysteine, neurodegeneration, clinical study, biomarkers
Subject details
The plasmatic concentration of homocysteine (Hcy), an amino acid of the one carbon metabolism (OCM), increases with age and is a risk factor in many neurodegenerative pathologies. Homocysteine can bind to proteins through a mechanism called N-homocysteinylation (N-Hcy), which results in loss of function and aggregation of the targeted protein. We recently showed that (1) HD patients present high levels of Hcy associated with alterations in the OCM and (2) demonstrated that N-HCy of huntingtin was an aggravating risk factor in HD in terms of early onset and severity of symptoms. In order to elucidate the mechanisms involved, we propose: (1) to analyze by mass spectrometry all N-Homocysteinylated proteins in fibroblasts from our cohort of HD patients, (2) to study the consequences of these modifications on IPS cells obtained from these fibroblasts and differentiated into striatal and cortical cells whose networks will be reconstituted in microfluidic chips, (3) to test de-homocysteinylation strategies in these cells and then in an animal model of HD. The development of new biomarkers targeting N-homocysteinylated proteins and de-homocysteinylation strategies could provide new perspectives in Huntington's disease but also in other neurodegenerative diseases such as Alzheimer's and Parkinson's.
Profil du candidat
Le candidat doit posséder de solides connaissance en Neurosciences, en biologie cellulaire et moléculaire (Cursus Neurosciences souhaité).
L'expérimentation animale est une condition nécessaire, si le candidat ne possède pas de certification il devra en passer une en première année de thèse.
Candidate profile
The candidate must have a solid knowledge in Neuroscience, cellular and molecular biology
Animal experimentation will be done during the thesis, if the candidate does not have a certificate he will have to pass one in his first year of thesis.
Référence biblio
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