Offre de thèse
CD Rôle de l'intégrine αvβ3 dans l'interaction endothélium-épithélium au cours de l'emphysème
Date limite de candidature
01-06-2025
Date de début de contrat
01-10-2025
Directeur de thèse
CHAOUAT Ari
Encadrement
Bruno RIBEIRO BAPTISTA HDR : Non b.ribeiro-baptista@chru-nancy.fr
Type de contrat
école doctorale
équipe
contexte
L'un des mécanismes physiopathologiques décrit dans la BPCO et dans l'atteinte emphysémateuse est une possible origine par une atteinte vasculaire pulmonaire précoce (1). En effet, la structure des alvéoles pulmonaires correspond à un feuillet de cellules épithéliales composé de pneumocytes de type 2 (P2), considérés comme la cellule souche alvéolaire qui prolifère et se différencie en pneumocytes de type 1 (P1) qui tapissent la surface des alvéoles pulmonaires (2). La différenciation des P2 en P1 est sous le contrôle des cellules qui composent la niche de cellules souches alvéolaires (stem cell niche) : les cellules mésenchymateuses et endothéliales. Les caractéristiques et interactions de l'ensemble des cellules de cette niche de cellules souches sont bien décrit pour l'interaction mésenchymato-épithéliale durant la croissance pulmonaire (3), dans les poumons normaux (4,5) ou durant la fibrose pulmonaire (6.7). La compréhension de l'interaction endothélium-épithélium est moins bien comprise, en particulier dans un contexte d'emphysème pulmonaire. Les intégrines sont des protéines transmembranaires interagissant avec les protéines de la matrice extracellulaire en dehors de la cellule d'un côté et avec les composants intracellulaires de l'autre permettant un contrôle de la migration, la survie, la prolifération et la différentiation cellulaire. Les intégrines sont composées de sous unités alpha et beta. Au niveau endothélial pulmonaire, les intégrines α1β1, α2β1, α5β1 et αvβ3 sont particulièrement exprimées (8). Dans des conditions stables, il a été montré que l'hétérodimère αvβ3 est exprimé de façon large par les capillaires pulmonaires. Elle est l'intégrine la plus largement exprimée dans la vascularisation pulmonaire alors qu'elle est faiblement exprimée au niveau vasculaire d'autres organes (9). Les souris déficientes en intégrine β3 présentent une perméabilité vasculaire accrue lors d'infections (10) et les antagonistes de αvβ3 inhibent la prolifération endothéliale et donc la vascularisation. Plusieurs intégrines jouent un rôle dans le maintien de l'intégrité pulmonaire, avec par exemple l'apparition d'emphysème en cas de délétion de l'intégrine β1 ou β6 (11,12). Le rôle de l'intégrine αvβ3 au sein des cellules endothéliales dans l'emphysème pulmonaire n'est pas connu et il est possible que la délétion de cette intégrine entraine de l'emphysème ou facilite l'apparition d'emphysème pulmonaire en cas d'agression par le tabagisme. Les mécanismes d'apparition de l'emphysème pulmonaire pourraient donc impliquer des altérations dans la communication intercellulaire entre l'endothélium et l'épithélium via cette intégrine. Les interactions endothélium-épithélium au niveau alvéolaire pulmonaire font peu de doute. Il a été décrit in vitro sur des modèles d'organoïdes alvéolaires un lien positif entre la formation d'organoïdes et la présence de cellules endothéliales, tandis que l'exposition à la fumée de cigarette diminue la formation de ces organoïdes (13). Ces résultats suggèrent une réduction de la régénération alvéolaire due au tabagisme et soutiennent une interaction positive paracrine entre l'endothélium et l'épithélium pour maintenir l'intégrité du parenchyme pulmonaire au niveau des alvéoles (14). Élucider de nouveaux mécanismes sous-jacents à la physiopathologie de l'emphysème pulmonaire est crucial pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. L'hypothèse de ce projet est donc qu'il existe une diminution de l'expression de l'intégrine αvβ3 au sein des cellules endothéliales des capillaires pulmonaires, favorisant le développement de l'emphysème pulmonaire.spécialité
Sciences de la Vie et de la Santé - BioSElaboratoire
DCAC - Défaillance cardiovasculaire aigue et chronique
Mots clés
Bronchopneumopathie chronique obstructive, cellule endothéliale, intégrines, emphysème
Détail de l'offre
La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est causée par des anomalies persistantes et hétérogènes des voies respiratoires distales (bronchite, bronchiolite), des alvéoles (emphysème) et des vaisseaux pulmonaires (hypertension pulmonaire). Le principal facteur étiologique est le tabagisme. Au niveau cellulaire, les principales cellules progénitrices alvéolaires sont les pneumocytes de type 2. En association avec les pneumocytes, les cellules mésenchymateuses et endothéliales forment la barrière alvéolo-capillaire. L'implication des cellules endothéliales pulmonaires des artérioles pulmonaires précapillaires et des capillaires pulmonaires dans la genèse de l'emphysème est suspectée. Ces cellules endothéliales pulmonaires possèdent des récepteurs transmembranaires, nommés intégrines, impliqués dans la signalisation intercellulaire. Les interactions entre les cellules endothéliales et épithéliales alvéolaires dans l'emphysème sont peu étudiées. Le rôle précis d'une intégrine majeure αvβ3 dans ce contexte n'est pas connu. Nous émettons l'hypothèse que la genèse de l'emphysème pulmonaire est, au moins en partie, liée à une altération de la communication intercellulaire entre les cellules endothéliales et épithéliales progénitrices alvéolaires via une dérégulation de l'intégrine αvβ3. L'objectif est de comparer la capacité de formation de sphéroïdes alvéolaires en présence de cellules endothéliales pulmonaires présentant un niveau d'expression différent de l'intégrine αvβ3 provenant de patients fumeurs avec emphysème, fumeurs sans emphysème et non-fumeurs. Nous nous attendons à mettre en évidence une diminution de l'expression d'αvβ3 chez les patients fumeurs et emphysémateux. Le nombre de sphéroïdes formées serait diminué en cas de co-culture avec des cellules endothéliales présentant une diminution d'αvβ3.
Keywords
Chronic obstructive pulmonary disease, endothelial cell, integrin, emphysema
Subject details
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a lung disease mainly caused by smoking, which can lead to irreversible destruction of the pulmonary alveoli, known as emphysema. At the cellular level, the main alveolar progenitor cells are type 2 pneumocytes. Along with pneumocytes, mesenchymal and endothelial cells form the alveolar-capillary barrier. The involvement of pulmonary endothelial cells in the development of emphysema is suspected. These pulmonary endothelial cells have transmembrane receptors, called integrins, which are involved in intercellular signaling. The interactions between endothelial and alveolar epithelial cells in emphysema are not well studied. The precise role of a major integrin, αvβ3, in this context is unknown. We hypothesize that the development of pulmonary emphysema is linked to an alteration in intercellular communication between endothelial and alveolar progenitor epithelial cells through deregulation of integrin αvβ3. The objective is to compare the ability to form alveolar spheroids in the presence of pulmonary endothelial cells with different levels of αvβ3 expression from smoking patients with emphysema, smoking patients without emphysema, and non-smokers. We expect to identify a decrease in αvβ3 expression in smoking patients with emphysema. The number of spheroids formed would be reduced when co-cultured with endothelial cells showing decreased αvβ3 levels.
Profil du candidat
Compétences techniques : Maîtrise des méthodes de recherche, des outils spécialisés et des techniques expérimentales ou théoriques.
Autonomie et organisation : Capacité à gérer son projet de manière indépendante, à planifier et à s'adapter aux imprévus.
Pensée critique et résolution de problèmes : Analyse rigoureuse des résultats
Compétences en communication : Rédaction scientifique claire et présentation efficace des résultats (oral et écrit).
Collaboration et travail en équipe : Savoir travailler avec d'autres chercheurs, collaborer et échanger des idées.
Candidate profile
Here are five essential skills for a candidate applying for a PhD in science:
Technical skills : Mastery of research methods, specialized tools, and experimental or theoretical techniques.
Autonomy and organization : Ability to manage the project independently, plan effectively, and adapt to unforeseen circumstances.
Critical thinking and problem-solving : Rigorous analysis of results and the ability to solve complex problems.
Communication skills: Clear scientific writing and effective presentation of results (both oral and written).
Collaboration and teamwork : Ability to work with other researchers, collaborate, and exchange ideas.
Référence biblio
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https://rupress.org/jem/article/218/8/e20200938/212491/Reversal-of-emphysema-by-
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