Offre de thèse
Étude des mécanismes de régulation de la compaction de l'ADN à l'aide d'approches computationnelles multi-échelles
Date limite de candidature
30-04-2024
Date de début de contrat
01-10-2024
Directeur de thèse
DEHEZ François
Encadrement
50% pour chaque co-directeur
Type de contrat
école doctorale
équipe
contexte
Les mécanismes moléculaires régissant la compaction de l'ADN sont multiples. Les marques épigénétiques de type modifications post-traductionnelles des protéines histones sont diverses et jouent un rôle crucial dans ces phénomènes. Elles sont d'autant plus intéressantes que leurs niveaux sont dérégulés dans un grand nombre de maladies (cancer, neurodégénérescence...). Or, leur impact sur la dynamique du nucléosome (le premier niveau de compaction de l'ADN) reste peu décrit, et il est important de comprendre comment ces modifications régulent cette architecture pour ouvrir de nouvelles perspectives de thérapies épigénétiques. Pour combler ce manque de connaissances, des méthodes computationnelles seront utilisées pour décrire, à l'échelle atomique, l'impact des modifications post-traductionnelles des histones sur la structure du nucléosome.spécialité
Physiquelaboratoire
LPCT - Laboratoire de Physique et Chimie Théoriques
Mots clés
Biochimie computationnelle, Compaction de l'ADN, Dynamique moléculaire, épigénétique
Détail de l'offre
Dans les cellules, l'activité des gènes est finement contrôlée par des modifications chimiques réversibles appelées marques épigénétiques. Celles-ci sont de différents types et modulent l'accessibilité des gènes sans affecter la séquence d'ADN. La modification des protéines histones, responsables du compactage de l'ADN dans le noyau, en fait partie. Comprendre l'impact de ces changements sur le compactage de l'ADN (des structures du nucléosome aux structures de la chromatine) et sur le fonctionnement du génome est un domaine de recherche d'actualité, mais plusieurs aspects souffrent d'un manque critique de données et restent inaccessibles aux outils expérimentaux.
Ce projet doctoral vise à élucider l'impact des modifications post-traductionnelles des protéines histones sur la dynamique de la chromatine, au moyen de modélisation moléculaire et de simulations. Grâce à une méthodologie multi-échelle ambitieuse faisant appel à des simulations de dynamique moléculaire et à des approches de Mécanique Quantique/Mécanique Moléculaire, les mécanismes de formation de ces modifications, leur impact structural sur l'architecture des nucléosomes et leur effet combinatoire seront scrutés. Cette recherche fournira des informations importantes sur le rôle régulateur des modifications des histones sur le compactage de l'ADN et l'expression des gènes, ouvrant de larges perspectives pour la compréhension des mécanismes épigénétiques et pour la conception de médicaments ciblant ces processus clés.
Keywords
Computational biochemistry, DNA compaction, Molecular dynamics, Epigenetics
Subject details
In cells, gene activity is tightly controlled by reversible chemical modifications called epigenetic marks. These are of various types and modulate gene accessibility without affecting the DNA sequence. The modification of the histone proteins, responsible for DNA compaction in the nucleus, is one of them. Understanding how these changes impact DNA compaction (from nucleosome to chromatin structures) and genome functioning is a timely area of research, yet several aspects suffer from a critical lack of data and remain elusive to experimental tools. This doctoral project aims at elucidating the impact of post-translational modifications of histone proteins on chromatin dynamics, by means of molecular modeling and simulations. Owing to an ambitious multi-scale methodology featuring molecular dynamics simulations and Quantum Mechanics/Molecular Mechanics approaches, the formation mechanisms of these modifications, their structural impact on the nucleosome architecture, and their combinatorial effect will be scrutinized. This research will provide important insights into the histone modifications regulatory role on DNA compaction and gene expression, opening invaluable perspectives for understanding epigenetic mechanisms and for the design of next-generation drugs targeting these key-processes.
Profil du candidat
Étudiant(e) de niveau master ou équivalent, avec une formation en biochimie/chimie computationnelle ou en biophysique.
Un fort intérêt pour les applications aux systèmes biologiques et une expérience avec au moins un logiciel de dynamique moléculaire (AMBER, NAMD ou GROMACS) sont requis de la part du candidat.
De bonnes compétences en programmation et une connaissance des logiciels QM (Gaussian...) et des approches QM/MM seraient appréciées mais ne sont pas obligatoires.
Envoyez-nous un CV, une lettre de motivation, des relevés de notes de Master et une lettre de référence ou les coordonnées d'un(e) référent(e). Les candidatures sont ouvertes jusqu'au 30 avril 2024.
Candidate profile
Master-completed student or equivalent, with a background in computational biochemistry or biophysics.
A strong interest for applications to biological systems, and an experience with at least one molecular dynamics software (AMBER, NAMD, or GROMACS) are required from the candidate.
Good programming skills and knowledge of QM softwares (Gaussian...) and QM/MM approaches would be preferred but are not required.
Send us a CV, a cover letter, Master grades transcripts, and a reference letter or contact details of a referee. Applications open until April 30th 2024.
Référence biblio
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