Nouveau Descripteur Electrostatique pour l'analyse de la Reconnaissance Moléculaire

Offre de thèse

Date limite de candidature

31-05-2025

Date de début de contrat

01-10-2025

Directeur de thèse

JELSCH Christian

Encadrement

Encadrement de la thèse en co-direction : Christian Jelsch (70%), Benoît Guillot (30%) Réunions régulières pour suivre l'avancée des recherches et discuter des résultats et des objectifs à court terme. Compte rendu régulier de l'avancée des travaux (rapports et présentations). Suivi des différentes formations et de la rédaction.

Type de contrat

Concours pour un contrat doctoral

Candidater à cette offre

école doctorale

C2MP - CHIMIE MECANIQUE MATERIAUX PHYSIQUE

équipe

Equipe Claude DIDIERJEAN

contexte

Le projet de thèse sera réalisé dans l'équipe BioMIMIC, (Biologie Structurale, Modélisation des Interactions Moléculaires & Ingéniérie Cristalline) du laboratoire CRM2. L'équipe développe depuis plus d'une décennie le logiciel MoProSuite, initialement dédié à la cristallographie ultra-haute résolution, à la détermination expérimentale de la densité électronique et au calcul des propriétés moléculaires basé sur le modèle atomique multipolaire. Le logiciel est largement diffusé auprès de la communauté de la cristallographie quantique via le site web https://crm2.univ-lorraine.fr/en/software/mopro/download-mopro/. Dans les années à venir, l'ambition est d'étendre le domaine d'application du logiciel à celui de la conception de médicaments, du criblage virtuel et du re-scoring des ligands issus d'expériences d'amarrage moléculaire (docking). Nous avons récemment découvert un descripteur et une fonction de scoring innovantes basées sur la complémentarité de l'énergie électrostatique en 3D, qui peuvent être utilisées comme un filtre efficace pour évaluer la qualité des poses dockées et éliminer de nombreuses fausses poses. La nouvelle fonction de nature électrostatique devra être implémentée dans le logiciel et sera appliquée dans un second temps aux structures cristallines de petits composés pour l'ingénierie cristalline, ainsi qu'aux complexes protéine/ligand d'intérêt pharmaceutique.

spécialité

Physique

laboratoire

CRM2 - Cristallographie, Résonance Magnétique et Modélisations

Mots clés

Énergie électrostatique, cristallographie à résolution ultra haute, Modélisation moléculaire , Ingénierie cristalline , Interactions protéine/ligand, Conception rationnelle de médicaments

Détail de l'offre

L'équipe BioMIMIC a intégré dans le logiciel MoProSuite un descripteur breveté pour analyser la complémentarité électrostatique sur la surface de Hirshfeld des assemblages moléculaires. Basé sur la densité électronique, il cartographie les interactions interatomiques, fortes ou faibles, et leur caractère favorable ou non. D'abord développé pour les empilements cristallins, il s'applique aussi aux complexes protéine-ligand, offrant un score pour évaluer la qualité des poses de docking.
Un descripteur novateur, lié directement à l'énergie électrostatique d'interaction intermoléculaire, est en développement. L'étudiant en thèse travaillera sur sa création et son intégration dans MoProSuite, testant son efficacité sur des complexes protéine-ligand avec données expérimentales. Ce travail s'inscrit dans des collaborations internationales, incluant des projets de screening virtuel et d'optimisation de ligands pour des cibles pharmacologiques, avec des opportunités de séjours à l'étranger.

Keywords

Electrostatic Energy, Ultra High-Resolution Crystallography , Molecular modelling , Crystal Engineering , Protein/ligand interactions , Drug design

Subject details

The BioMIMIC team has integrated a patented descriptor into MoProSuite software to analyze electrostatic complementarity on the Hirshfeld surface of molecular assemblies. Based on electron density, it maps interatomic interactions, strong or weak, and their favorable or unfavorable nature. Initially developed for crystal stacks, it is also applicable to protein-ligand complexes, providing a score to assess the quality of docking poses. An innovative descriptor, directly linked to the electrostatic energy of intermolecular interaction, is currently under development. The doctoral student will work on its creation and integration into MoProSuite, testing its effectiveness on protein-ligand complexes with experimental data. This work is part of international collaborations, including virtual screening and ligand optimization projects for drug targets, with opportunities for research abroad.

Profil du candidat

Nous recherchons un doctorant hautement qualifié, doté d'un solide parcours académique, attesté par d'excellents résultats au niveau master, conformément aux exigences élevées de notre programme doctoral. Les candidats doivent être titulaires d'un master en physique, biophysique, chimie-physique, bio-informatique ou chemo-informatique. La maîtrise de la programmation informatique (Fortran, Python ou C++, par exemple) serait un atout majeur. Un bon niveau d'anglais, tant à l'écrit qu'à l'oral, est indispensable.

Candidate profile

We are seeking a highly qualified PhD candidate with a strong academic background, evidenced by exceptional grades at the Master's level, in line with the high standards of our PhD program. Applicants must hold a Master's degree in physics, biophysics, physical chemistry, bioinformatics, or chemoinformatics. Proficiency in computer programming—such as Fortran, Python, or C++—would be highly valued. A solid level of English, both written and spoken, is essential.

Référence biblio

Jelsch C, Guillot B, Miteva MA. Method for evaluating the stability of the structure of a molecule-environment complex. European patent. 2023. https://data.epo.org/publication-server/document/pdf/4195210/A1/2023-06-14

Vuković, V., Leduc, T., Jeli&#263;-Matoševi&#263;, Z., Didierjean, C., Favier, F., Guillot, B., & Jelsch, C. (2021). A rush to explore protein–ligand electrostatic interaction energy with Charger. Biological Crystallography, 77(10), 1292-1304.
Leduc, T., Aubert, E., Espinosa, E., Jelsch, C., Iordache, C., & Guillot, B. (2019). Polarization of Electron Density Databases of Transferable Multipolar Atoms. The Journal of Physical Chemistry A, 123(32), 7156-7170.
Nassour, A., Domagala, S., Guillot, B., Leduc, T., Lecomte, C., & Jelsch, C. (2017). A theoretical-electron-density databank using a model of real and virtual spherical atoms. Structural Science, 73(4), 610-625.
Stewart, Robert F. 'On the mapping of electrostatic properties from Bragg diffraction data.' Chemical Physics Letters 65.2 (1979): 335-342.