Offre de thèse
Stratégies régiosélectives de multiformation de liaisons C-C par réarrangement métallotropique et valorisation de CO2.
Date limite de candidature
30-04-2024
Date de début de contrat
01-10-2024
Directeur de thèse
PASC Andreea
Encadrement
Dans un second temps, le candidat au doctorat sera supervisé par le Dr. Alexandre Vasseur (alexandre.vasseur@univ-lorraine.fr) qui a avec l'obtention de son HDR prendra la direction et le Pr. Jr. Ibrahim Abdellah (ibrahim.abdellah@univ-lorraine.fr) la co-direction. Il bénéficiera d'un encadrement favorable lui permettant d'acquérir rapidement une maîtrise parfaite des techniques expérimentales et des connaissances théoriques nécessaires au projet. Les avancées du projet seront évaluées très régulièrement dans le cadre de discussions avec les directeurs de thèse et plus largement avec les membres de l'équipe SO2R et du L2CM au travers de séminaires.
Type de contrat
école doctorale
équipe
SO2Rcontexte
Les efforts de recherche académique en synthèse organique ont toujours été historiquement tournés vers l'élaboration de réactions menant à la formation sélective d'une seule liaison carbone-carbone de manière prédictive. Puisque les structures organiques d'intérêt pour la chimie fine et la pharmacie sont généralement très différentes des composés commerciaux disponibles, cette philosophie conduit inévitablement à proposer des séquences synthétiques longues, donc multi-étapes, pour atteindre les cibles désirées. Ces dernières sont alors obtenues en quantités infimes et au prix d'efforts titanesques, rendant ainsi leurs voies de synthèse respectives presque intransposables à l'échelle industrielle dans la plupart des cas. C'est pourquoi un nombre croissant de chimistes de synthèse s'oriente vers le développement de procédés permettant la création monotope de plusieurs liaisons carbone-carbone sans les opérations traditionnelles de traitement et de purification intermédiaires. C'est le principe écotope ou principe d'économie d'étapes,1 qui lorsqu'il est associé à l'utilisation de ressources abondantes, biocompatibles et/ou renouvelables, permet de tendre davantage vers une synthèse idéale. Nous proposons de nous appuyer sur le concept de « fonctionnalisation à distance par induction interne »2 pour donner une nouvelle direction à ce principe. Lorsque ce concept est judicieusement employé, il devient possible de former sélectivement plusieurs liaisons C-C sur sites distants en une seule étape et même de passer de la simplicité moléculaire à la complexité en un temps record.3spécialité
Chimielaboratoire
L2CM - Laboratoire Lorraine de Chimie Moléculaire
Mots clés
Chimie organique, chimie organométallique, Hétérocycles, Asymétrie, CO2
Détail de l'offre
Contexte :
Les efforts de recherche académique en synthèse organique ont toujours été historiquement tournés vers l'élaboration de réactions menant à la formation sélective d'une seule liaison carbone-carbone de manière prédictive. Puisque les structures organiques d'intérêt pour la chimie fine et la pharmacie sont généralement très différentes des composés commerciaux disponibles, cette philosophie conduit inévitablement à proposer des séquences synthétiques longues, donc multi-étapes, pour atteindre les cibles désirées. Ces dernières sont alors obtenues en quantités infimes et au prix d'efforts titanesques, rendant ainsi leurs voies de synthèse respectives presque intransposables à l'échelle industrielle dans la plupart des cas. C'est pourquoi un nombre croissant de chimistes de synthèse s'oriente vers le développement de procédés permettant la création monotope de plusieurs liaisons carbone-carbone sans les opérations traditionnelles de traitement et de purification intermédiaires. C'est le principe écotope ou principe d'économie d'étapes,1 qui lorsqu'il est associé à l'utilisation de ressources abondantes, biocompatibles et/ou renouvelables, permet de tendre davantage vers une synthèse idéale. Nous proposons de nous appuyer sur le concept de « fonctionnalisation à distance par induction interne »2 pour donner une nouvelle direction à ce principe. Lorsque ce concept est judicieusement employé, il devient possible de former sélectivement plusieurs liaisons C-C sur sites distants en une seule étape et même de passer de la simplicité moléculaire à la complexité en un temps record.3
Objectif de la thèse :
Récemment, nous avons livré une illustration originale de réactions consécutives reposant sur le concept de fonctionnalisation à distance par induction interne en prenant pour point de départ le mésylate de 4-iodobenzyle.4 En outre, elle fait appel à une combinaison de métaux abondants comme unique réactif organométallique (un organozincate de lithium,5 (R1)3ZnLi) et à un solvant biosourcé (2-MeTHF) identifié comme promoteur de toutes les étapes élémentaires de la séquence. La méthode permet la formation régiosélective de deux liaisons, l'une C(sp3)-C(Sp2) et l'autre C(sp3)-C(sp3), sur des sites distants de 5 atomes, en une seule opération et avec un seul outil organométallique. Le projet confié au (à la) futur(e) doctorant(e) consistera tout d'abord en l'extension inédite de cette réaction de fonctionnalisation à distance à des hétérocycles halogénés porteur d'un groupe partant benzylique. Il s'agira de former deux voire trois liaisons C-C, y compris sur site non préactivé,6 en une seule opération et avec un seul réactif. Puis, nous passerons un cap de complexité supplémentaire en proposant les premières versions asymétriques de ces transformations. Les produits obtenus seront à leur tour fonctionnalisés par incorporation d'une molécule de CO2 ou CO via un procédé catalytique/photocatalytique basé sur des métaux abondants7 pour accéder à des molécules de forte valeur ajoutée.
Références :
1. (a) Y. Hayashi, Chem. Sci. 2016, 7, 866−880 ; (b) N. J. Green, M. S. Sherburn, Aust. J. Chem. 2013, 66, 267–283.
2. A. Vasseur, J. Bruffaerts, I. Marek, Nat. Chem. 2016, 8, 209–219.
3. A. Vasseur, I. Marek, Nat. Protoc. 2017, 12, 74–87.
4. (a) A. Pierret, C. Denhez, P. C. Gros, A. Vasseur, Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 3805–3816 ; (b) A. Pierret, C. Lefebvre, P. C. Gros, C. Denhez, A. Vasseur, Eur. J. Org. Chem. 2023, 26, e202300954.
5. Pour une revue sur la réactivité des organozincates de lithium, voir : M. Uchiyama, C. Wang, Top. Curr. Organomet. Chem. 2014, 47, 159–202.
6. Exemple de stratégie pour une fonctionnalisation sur position non péactivée, voir R. Gaertner, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3934–3937.
7. (a) X. Yan, L. Fan, X. Zhang, G. Liu, Org. Chem. Front. 2022, 9, 6749–676 ; (b) S. Wang, P. Xu, X. Zhu, ChemCatChem 2023, 15, e202300695.
Keywords
Organic chemistry, organomettalic chemistry, Heterocycles, asymmetry, CO2
Subject details
Context: Historically, academic research efforts in organic synthesis have always been directed towards the development of reactions leading to the selective formation of only one carbon-carbon bond in a predictive manner. Since organic structures of interest for fine chemistry and pharmacy are usually strongly different from commercially available compounds, this philosophy inevitably results in proposing time-consuming multi-step synthetic sequences to reach the desired molecular targets. As these targets are obtained at the cost of titanic efforts and in tiny amounts, the relative synthetic approaches are often inadequate for the industry. This is why a growing number of synthetic chemists are focusing on the development of reaction processes allowing the one-pot formation of several carbon-carbon bonds without the need of usual intermediary treatment and purification operations. This is in line with the concept of “pot-economy”1 which enables to approach the ‘ideal synthesis' when associated with the use of abundant, biocompatible and/or renewable resources. We reckon that a strategy based on the concept of “remote functionalisation through internal induction”2 would offer the pot-economy concept a new dimension. Although seldom highlighted, the former enables to regioselectively generate several C-C bonds at distant sites if creatively implemented.3 As it were, it becomes possible to reach the molecular complexity from the simplicity in a record time. Research objectives: Recently, we have disclosed an original example of consecutive reactions based on the concept of remote functionalisation ‘through internal induction' using para-iodobenzyl mesylate as substrate.4 Moreover, the reported methodology required a combination of abundant metals as a unique reagent (a lithium organozincate,5 (R1)3ZnLi) and a bio-sourced solvent which was identified as a promoter of all elementary steps of the reported reaction sequence. Our synthetic tactic allows the regioselective formation of two C-C bonds, namely a C(sp3)-C(Sp2) and a C(sp3)-C(sp3) bond at sites distant by 5 atoms in a single operation. The project entrusted to the PhD candidate will be the brand-new extension of this remote transformation to halogenated heterocycles possessing a benzylic leaving group. Two or even three new C-C bonds should be formed, including at a non preactivated site, in single process and using only one reagent. Thereafter, he will develop the first asymmetric versions of this transformation. Finally, the products resulting from the previously developed synthetic sequence will be functionalized by incorporation of a CO2 or CO molecule in order to access added-value molecules. Abundant metal-based catalytic/photocatalytic processes will be used in this regard.7 References: 1. (a) Y. Hayashi, Chem. Sci. 2016, 7, 866−880. DOI : 10.1039/C5SC02913A ; (b) N. J. Green, M. S. Sherburn, Aust. J. Chem. 2013, 66, 267–283. DOI : 10.1071/CH13003. 2. A. Vasseur, J. Bruffaerts, I. Marek, Nat. Chem. 2016, 8, 209–219. DOI : 10.1038/nchem.2445 3. A. Vasseur, I. Marek, Nat. Protoc. 2017, 12, 74–87. DOI : 10.1038/nprot.2016.161 4. (a) A. Pierret, C. Denhez, P. C. Gros, A. Vasseur, Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 3805–3816. DOI: 10.1002/adsc.202200475 ; (b) for the first mechanistic chapter, see: A. Pierret, C. Lefebvre, P. C. Gros, C. Denhez, A. Vasseur, Eur. J. Org. Chem. 2023, 26, e202300954. DOI : 10.1002/ejoc.202300954 5. For a review on lithium organozincates for organic synthesis, see: M. Uchiyama, C. Wang, Top. Curr. Organomet. Chem. 2014, 47, 159–202. DOI : 10.1007/3418_2013_72 6. For an example of strategy for remote functionalisation at a non-preactivated site, see: R. Gaertner, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3934–3937. DOI : 10.1021/ja01152a112 7. (a) X. Yan, L. Fan, X. Zhang, G. Liu, Org. Chem. Front. 2022, 9, 6749–676. DOI : 10.1039/D2QO01419J ; (b) S. Wang, P. Xu, X. Zhu, ChemCatChem 2023, 15, e202300695. DOI : 10.1002/cctc.202300695
Profil du candidat
Le (la) candidat(e) devra être titulaire d'un M2 en chimie organique, organométallique ou catalyse. Il est recommandé d'avoir obtenu une moyenne supérieure à 12/20 pour satisfaire aux critères d'éligibilité de l'Ecole Doctorale C2MP. Il devra être familier avec les techniques usuelles de traitement et purification de composés organiques ainsi qu'avec les outils classiques de caractérisation (RMN, Infrarouge, HRMS).
Candidate profile
The PhD candidate must hold a master degree in organic chemistry, organometallic chemistry or catalysis with a good average grade (at least 12 out of 20). He must be familiar with the usual treatment and purification techniques for organic compounds as well as the typical characterisation tools (NMR, IR, HRMS).
Référence biblio
1. (a) Y. Hayashi, Chem. Sci. 2016, 7, 866−880. DOI : 10.1039/C5SC02913A ; (b) N. J. Green, M. S. Sherburn, Aust. J. Chem. 2013, 66, 267–283. DOI : 10.1071/CH13003.
2. A. Vasseur, J. Bruffaerts, I. Marek, Nat. Chem. 2016, 8, 209–219. DOI : 10.1038/nchem.2445
3. A. Vasseur, I. Marek, Nat. Protoc. 2017, 12, 74–87. DOI : 10.1038/nprot.2016.161
4. (a) A. Pierret, C. Denhez, P. C. Gros, A. Vasseur, Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 3805–3816. DOI: 10.1002/adsc.202200475 ; (b) Premier volet mécanistique, voir : A. Pierret, C. Lefebvre, P. C. Gros, C. Denhez, A. Vasseur, Eur. J. Org. Chem. 2023, 26, e202300954. DOI : 10.1002/ejoc.202300954
5. Pour une revue sur la réactivité des organozincates de lithium en synthèse organique, voir : M. Uchiyama, C. Wang, Top. Curr. Organomet. Chem. 2014, 47, 159–202. DOI : 10.1007/3418_2013_72
6. Exemple de stratégie pour une fonctionnalisation sur position non péactivée de ce type de substrat, voir R. Gaertner, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3934–3937. DOI : 10.1021/ja01152a112
7. (a) X. Yan, L. Fan, X. Zhang, G. Liu, Org. Chem. Front. 2022, 9, 6749–676. DOI : 10.1039/D2QO01419J ; (b) S. Wang, P. Xu, X. Zhu, ChemCatChem 2023, 15, e202300695. DOI : 10.1002/cctc.202300695