Offre de thèse
Modélisation stochastique et estimation de la distribution de l'allongement et du raccourcissement brusque des cellules ALT chez les levures
Date limite de candidature
30-06-2025
Date de début de contrat
01-10-2025
Directeur de thèse
CHAMPAGNAT Nicolas
Encadrement
Co-encadrement à 50 %. Co-supervision avec Denis Villemonais (Univ. Strasbourg)
Type de contrat
école doctorale
équipe
PROBAS STATScontexte
Telomeres are nucleoprotein structures located at the ends of chromosomes, which they protect from degradation. During the cell division, the DNA is not entirely replicated leading to a loss of telomere sequences. Without any mechanism of telomere lengthening, telomeres progressively shorten until they reach a critical length (roughly at 70 bp in yeasts). Below this critical threshold, shortened telomeres trigger a permanent cell division cycle arrest, leading to a replicative senescence. This phenomenon is known as the end replication problem. In the yeast Saccharomyces cerevisiae, telomere length homeostasis is the result of a balance between the action of the enzyme telomerase reverse transcriptase (TERT), which adds telomere sequences on short telomeres, and losses of telomere sequences due to the replication of DNA ends at cell divisions. As a result, telomere length varies from cell to cell and from telomere to telomere within a given cell, but stay of the order of 300 bp. When TERT activity is repressed, telomeres progressively shorten following the end replication problem until the replicative senescence. However, most often, in cultures of TERT-inactivated yeasts, rare “survivors” (roughly 1 among 100 000 individuals) escape senescence thanks to other telomerase-independent telomere maintenance mechanisms (called ALT for Alternative Lengthening of Telomeres), based in particular on homologous recombination. ALT cells are characterized by very heterogeneous distribution of telomere lengths up to 10 kb. In ALT cells, telomeres are confronted with the end replication problem and therefore shorten with each cycle of cell division. Furthermore, as with natural telomeres, replication of ALT telomeres is a challenge to the cell's replication machinery and therefore a source of stochastic replicative damage leading to abrupt shortening in the absence of telomerase. Finally, like natural telomeres, ALT telomeres are considered to be the preferential target of oxidative stress, which could be another source of abrupt telomere attrition.spécialité
Mathématiqueslaboratoire
IECL - Institut Elie Cartan de Lorraine
Mots clés
probabilités appliquées, modélisation stochastique de dynamiques de populations, processus de branchement, modélisation statistique en biologie, estimation, dynamique des longueurs de télomères
Détail de l'offre
Les télomères sont des structures nucléoprotéiques situées à l'extrémité des chromosomes, qu'ils protègent de la dégradation. Au cours de la division cellulaire, l'ADN n'est pas entièrement répliqué, ce qui entraîne une perte de séquences de télomères. En l'absence de tout mécanisme d'allongement des télomères, ceux-ci raccourcissent progressivement jusqu'à atteindre une longueur critique (environ 70 pb chez les levures). En dessous de ce seuil critique, les télomères raccourcis déclenchent un arrêt permanent du cycle de division cellulaire, conduisant à une sénescence réplicative. Ce phénomène est connu sous le nom de « end replication problem ».
Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, l'homéostasie de la longueur des télomères est le résultat d'un équilibre entre l'action de l'enzyme télomérase transcriptase inverse (TERT), qui ajoute des séquences télomériques sur les télomères courts, et les pertes de séquences télomériques dues à la réplication des extrémités de l'ADN lors des divisions cellulaires. Par conséquent, la longueur des télomères varie d'une cellule à l'autre et d'un télomère à l'autre dans une cellule donnée, mais reste de l'ordre de 300 pb. Lorsque l'activité de TERT est réprimée, les télomères raccourcissent progressivement du fait du end replication problème jusqu'à la sénescence réplicative. Cependant, le plus souvent, dans les cultures de levures inactivées par TERT, de rares « survivants » (environ 1 individu sur 100 000) échappent à la sénescence grâce à d'autres mécanismes de maintien des télomères indépendants de la télomérase (appelés ALT pour Alternative Lengthening of Telomeres), basés notamment sur la recombinaison homologue.
Les cellules ALT sont caractérisées par une distribution très hétérogène de la longueur des télomères jusqu'à 10 kb. Dans les cellules ALT, les télomères sont confrontés au end replication problem et raccourcissent donc à chaque cycle de division cellulaire. De plus, comme pour les télomères naturels, la réplication des télomères ALT est un défi pour la machinerie de réplication de la cellule et donc une source de dommages réplicatifs stochastiques conduisant à un raccourcissement abrupt en l'absence de télomérase. Enfin, comme les télomères naturels, les télomères ALT sont considérés comme la cible préférentielle du stress oxydatif, qui pourrait être une autre source d'attrition abrupte des télomères.
Le projet de doctorat vise à développer un modèle complet au niveau d'une population d'allongement et de raccourcissement des télomères dans les levures ALT et à le valider sur des données de culture, donnant l'évolution temporelle de la distribution des longueurs de télomères dans la population.
Keywords
applied probability, stochastic modelling of population processes, branching processes, statistical modeling for biology, estimation, telomere length dynamics
Subject details
Telomeres are nucleoprotein structures located at the ends of chromosomes, which they protect from degradation. During the cell division, the DNA is not entirely replicated leading to a loss of telomere sequences. Without any mechanism of telomere lengthening, telomeres progressively shorten until they reach a critical length (roughly at 70 bp in yeasts). Below this critical threshold, shortened telomeres trigger a permanent cell division cycle arrest, leading to a replicative senescence. This phenomenon is known as the end replication problem. In the yeast Saccharomyces cerevisiae, telomere length homeostasis is the result of a balance between the action of the enzyme telomerase reverse transcriptase (TERT), which adds telomere sequences on short telomeres, and losses of telomere sequences due to the replication of DNA ends at cell divisions. As a result, telomere length varies from cell to cell and from telomere to telomere within a given cell, but stay of the order of 300 bp. When TERT activity is repressed, telomeres progressively shorten following the end replication problem until the replicative senescence. However, most often, in cultures of TERT-inactivated yeasts, rare “survivors” (roughly 1 among 100 000 individuals) escape senescence thanks to other telomerase-independent telomere maintenance mechanisms (called ALT for Alternative Lengthening of Telomeres), based in particular on homologous recombination. ALT cells are characterized by very heterogeneous distribution of telomere lengths up to 10 kb. In ALT cells, telomeres are confronted with the end replication problem and therefore shorten with each cycle of cell division. Furthermore, as with natural telomeres, replication of ALT telomeres is a challenge to the cell's replication machinery and therefore a source of stochastic replicative damage leading to abrupt shortening in the absence of telomerase. Finally, like natural telomeres, ALT telomeres are considered to be the preferential target of oxidative stress, which could be another source of abrupt telomere attrition. The PhD project aims to develop a comprehensive model at the level of a population of lengthening and shortening of telomeres in ALT yeasts and to validate it on data of culture, giving the time evolution of the distribution of telomere lengths in the population.
Profil du candidat
Le candidat doit avoir des compétences en statistiques et/ou en modélisation stochastique. Des compétences en programmation R, Python ou Matlab sont également requises. Une affinité ou une expérience avec les applications biologiques sera fortement appréciée.
Candidate profile
The candidate should have skills in statistics and/or stochastic modeling. R, Python or Matlab programming skills are also required. An affinity or experience with biological applications will be highly appreciated.
Référence biblio
[1] Thibault Bourgeron, Zhou Xu, Marie Doumic, Maria Teresa Teixeira, The asymmetry of telomere replication contributes to replicative senescence heterogeneity, Scientific Reports, vol 5, 2015.
[2] Hugo Martin, Marie Doumic, Maria Teresa Teixeira, Zhou Xu, Telomere shortening causes distinct cell division regimes during replicative senescence in Saccharomyces cerevisiae, Cell & Bioscience, vol. 11, 2021.
[3] Christoph Zimmer and Sven Sahle. Comparison of approaches for parameter esti- mation on stochastic models: Generic least squares versus specialized approaches. Computational Biology and Chemistry, vol. 61, 2016.
[4] Vincent Bansaye and Sylvie Méléard. Stochastic Models for Structured Populations, Scaling Limits and Long Time Behavior, Springer, 2015.
[5] Emma Horton and Andreas Kyprianou. Stochastic Neutron Transport And Non-Local Branching Markov Processes, Springer, 2023.
[6] Athanase Benetos, Coralie Fritsch, Emma Horton, Lionel Lenotre, Simon Toupance, Denis Villemonais. Stochastic branching models for the telomeres dynamics in a model including telomerase activity, arXiv:2407.11453, 2024.
[7] Jules Olayé and Milica Tomasevic. Long-time behaviour of a multidimensional age- dependent branching process with a singular jump kernel, arXiv:2408.02476, 2024.
[8] Simon Toupance, Denis Villemonais, Daphné Germain, Anne Gegout-Petit, Anne and Eliane Albuisson, Athanase Benetos. The individual's signature of telomere length distribution, Scientific reports, vol 9(1), 2019.