Offre de thèse
Conception de nouveaux vecteurs peptidiques pour la thérapie photodynamique du cancer du pancréas
Date limite de candidature
01-06-2024
Date de début de contrat
01-10-2024
Directeur de thèse
ACHERAR Samir
Encadrement
Le directeur de thèse (Samir ACHERAR, MCF-HDR, LCPM) et la co-directrice de thèse (Céline FROCHOT, DR1 CNRS, LRGP) ont déjà encadré de nombreuses thèses. Ils travaillent tous les deux dans l'équipe commune de recherche « PDTeam » incluant des personnels permanents et non-permanents des laboratoires LCPM et LRGP. Le futur doctorant participera aux réunions hebdomadaires de l'équipe PDTeam et des points rapides journaliers seront réalisés afin d'évaluer les avancées du projet. Il bénéficiera d'un encadrement favorable lui permettant d'acquérir rapidement une maîtrise parfaite des techniques expérimentales et des connaissances théoriques nécessaires au projet. Un comité de suivi individuel sera mis en place afin de suivre l'avancée des travaux et proposer des conseils et des orientations. Il sera organisé selon les modalités de l'ED SIMPPE et pourra être sollicité en cas de difficultés. Le doctorant suivra les formations proposées par l'ED SIMPPE pour acquérir les crédits correspondants en termes de valorisation scientifique, accompagnement de la thèse et préparation à l'après-thèse.
Type de contrat
école doctorale
équipe
contexte
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) se caractérise par son mauvais pronostic, généralement causé par une multirésistance aux médicaments, un caractère invasif et un potentiel métastatique élevé. En 2020, on estime qu'il y a eu 495 773 cas de cancer du pancréas dans le monde, tous âges et sexes confondus. Avec 466 003 décès par an, le cancer du pancréas se classe au 12ème rang des cancers les plus courants et au 7ème rang des causes de mortalité par cancer dans le monde (Globolan 2020). En France, entre 1990 et 2018, le taux d'incidence du cancer du pancréas a augmenté en moyenne de 2,7 % par an chez l'homme et de 3,8 % chez la femme (INCA 2019). La PDAC devrait ainsi devenir la deuxième cause de mortalité par cancer d'ici 2030. Malgré le nombre croissant de cas, la survie des patients atteints de PDAC n'a pratiquement pas changé au cours des 50 dernières années, démontrant l'urgence de développer de nouvelles solutions thérapeutiques. La thérapie photodynamique (PDT) est une modalité prometteuse pour lutter efficacement contre la PDAC.spécialité
Génie des Procédés, des Produits et des Moléculeslaboratoire
LCPM - Laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire
Mots clés
Peptides de ciblage, Thérapie photodynamique (PDT), Cancer du pancréas, Mucin-1 (MUC-1), Récepteur de l'activateur du plasminogène de type urokinase (uPAR), Photosensibilisateurs de troisième génération
Détail de l'offre
Ce thèse s'inscrit dans le projet interdisciplinaire « La PDT pour relever le défi du traitement du cancer du pancréas » (PDT-PDAC) financé par le Programme et Equipements Prioritaires de Recherche sur l'interaction LUmière-Matière (PEPR LUMA) rassemblant 14 laboratoires de recherche français.
Le cancer du pancréas (PDAC) est en impasse thérapeutique. La survie des patients ayant un PDAC n'a pratiquement pas évolué durant les 50 dernières années, démontrant l'urgente nécessité de développer de nouvelles solutions thérapeutiques. La thérapie photodynamique (PDT) est une stratégie prometteuse pour s'attaquer au PDAC. Le projet interdisciplinaire PDT-PDAC vise à mieux comprendre l'impact de l'interaction lumière/composés photoactivables sur les processus biologiques pour optimiser un traitement thérapeutique ciblé. Ce projet interdisciplinaire propose i) la conception de photosensibilisateurs (PSs) de 3ème génération et de nanoplateformes excitables pour un traitement ciblé du PDAC par PDT pouvant être induit par une excitation à 1 ou 2 photons, Cerenkov, rayons X ou ultrasons, et ce, quel que soit la quantité d'oxygène environnant. Un apport en oxygène est également envisagé grâce à l'utilisation de micelles activables par ultrasons, ii) le développement de sources lumineuses adaptées ou l'adaptation de sources lumineuses existantes pour détecter (photoacoustique) ou traiter (laser fibré), en se basant sur une modélisation physique afin d'optimiser la dosimétrie, iii) la compréhension fine des mécanismes induits par ces différentes excitations, iv) l'évaluation in vitro et in vivo de la sélectivité, phototoxicité, biodistribution, et de l'immunomodulation induite, tout cela avec un objectif : déposer un brevet couvrant un système PS de 3ème génération/source d'illumination utilisable en phase clinique. Les équipes de recherche impliquées dans ce projet sont complémentaires et apportent chacune leur expertise pour ce projet interdisciplinaire : chimie, (photo-)physique, biologie et oncologie.
Dans ce vaste projet interdisciplinaire, cette thèse a pour but de concevoir de nouveaux vecteurs peptidiques capables de cibler des récepteurs surexprimés au niveau des cellules cancéreuses du pancréas. Comme point de départ, deux récepteurs associés au développement, à l'invasion et aux métastases du PDAC ont été sélectionnés. La premier est la Mucine-1 (MUC-1), une glycoprotéine transmembranaire de la famille des mucines considérée comme un oncogène vital. MUC-1 est surexprimé dans divers cancers dont celui du pancréas. La régulation positive de MUC-1 est associée à la progression tumorale via des modifications de plusieurs voies de signalisation et constitue une cible prometteuse pour le diagnostic, la thérapie et les vaccins du cancer. Le second est le récepteur activateur du plasminogène de type urokinase (uPAR), qui est surexprimé à la surface des cellules cancéreuses PDAC et qui est associé à l'invasion tumorale.
Ces nouveaux peptides ciblant MUC-1 ou uPAR permettront par la suite d'élaborer des PSs de troisième génération (i.e., conjugués PS-peptide) pour un traitement PDT anticancéreux ciblé du cancer du pancréas.
Keywords
Targeting peptides, Photodynamic therapy (PDT), Pancreatic cancer, Mucin-1 (MUC-1), Urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR), Third-generation photosensitizers
Subject details
This thesis is part of the interdisciplinary project “PDT to meet the challenge of treating pancreatic cancer” (PDT-PDAC) funded by the Priority Research Program and Equipment on Light-Matter Interaction (PEPR LUMA) bringing together 14 French research laboratories. Pancreatic ductal adenocarcinoma cancer (PDAC) has reached a therapeutic impasse. The survival of patients with PDAC has hardly changed over the last 50 years, demonstrating the urgent need to develop new therapeutic solutions. Photodynamic therapy (PDT) is a promising modality to effectively tackle PDAC. This interdisciplinary project aims to better understand the impact of the interaction of light/photoactivatable compounds on biological processes to optimize targeted therapeutic treatment. We propose i) to design third-generation PSs and nanoplatforms that can be excited by one- or two-photons, Cerenkov, X-ray - or ultrasound to induce PDT in PDAC, regardless of the amount of oxygen present in the environment. An oxygen supply is also envisaged through the use of ultrasound-activatable micelles, ii) to develop suitable light sources or to adapt existing light sources to detect (photoacoustics) or treat (fiber laser), using physical modeling in order to optimize the dosimetry, iii) to provide a description of the mechanisms induced by these different excitations, iv) to evaluate in vitro and in vivo the selectivity, phototoxicity, biodistribution, and immunologic effects, all this with one objective: to file a patent covering a third-generation PS system/illumination source for use in the clinical phase. The research teams involved in this project are complementary and each brings its own expertise to this interdisciplinary project: chemistry, (photo-)physics, biology and oncology. In this vast interdisciplinary PDT-PDAC project, this thesis aims to design new peptide vectors capable of targeting receptors overexpressed in pancreatic cancer cells. As a starting point, two receptors associated with PDAC cancer development, invasion and metastasis have been selected. The first one is Mucin-1 (MUC-1), a transmembrane glycoprotein of the mucin family considered as a vital oncogene. MUC-1 is overexpressed in various cancers, such as PDAC. Upregulation of MUC-1 is associated with tumor progression through modifications of multiple signaling pathways and is a promising target for cancer diagnosis, therapy and vaccine. The second one is the urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR), which is overexpressed on the surface of PDAC cancer cells and which is associated with tumor invasion. These new peptides targeting MUC-1 or uPAR will subsequently make it possible to develop third generation PSs (i.e., PS-peptide conjugates) for targeted anticancer PDT treatment of pancreatic cancer.
Profil du candidat
Pour développer ce programme de recherche, nous recherchons un(e) candidat(e) sérieux(se), curieux(se) et motivé(e) pour être fortement impliqué dans ce projet de doctorat.
Il(elle) devrait avoir des connaissances solides en synthèse organique et caractérisations avec d'excellentes compétences théoriques et expérimentales. Des connaissances en synthèse peptidique serait un plus.
Il(elle) devra avoir une grande capacité de travail avec une forte motivation à s'impliquer dans ce projet interdisciplinaire. Sans nécessairement avoir l'expérience requise, il(elle) devra montrer une attirance pour les domaines d'application mentionnés et un intérêt pour l'évaluation in vitro/in vivo des composés synthétisés, également de bonnes compétences de communication et un goût pour le travail d'équipe.
Le(a) candidat(e) doit avoir une master (ou l'équivalent) en chimie.
Pour toute thèse proposée au sein de l'Ecole Doctorale, le futur doctorant devra bien être titulaire d'un master ou équivalent avec au moins une mention AB.
Dans tous les cas (diplôme de master ou d'ingénieur français ou étranger, …) le dossier doit comporter :
• le CV du candidat et lettre de motivation,
• les notes obtenues au diplôme conférant le grade de master, mention 'Assez Bien' requise au minimum et copie du diplôme s'il est disponible,
• 2 lettres de recommandation émanant du Responsable de la filière de formation et du tuteur de stage de fin d'études,
• des éléments tangibles sur l'initiation à la recherche (mémoire de recherche, publication, ...).
Le dossier complet de candidature doit être envoyé à la direction de thèse par les adresses messageries des directeurs de thèse : samir.acherar@univ-lorraine.fr et celine.frochot@univ-lorraine.fr.
Candidate profile
To develop this research program, we are looking for a serious, curious and motivated candidate to be strongly involved in this doctoral project
He (she) should have solid knowledge in organic synthesis and characterizations with excellent theoretical and experimental skills. Knowledge of peptide synthesis would be a plus.
He (she) must have a great capacity for work with a strong motivation to get involved in this interdisciplinary project. Without necessarily having the required experience, he (she) will have to show an attraction for the mentioned fields of application and an interest in in vitro/in vivo evaluating of the synthesized compounds, also good communication skills and a taste for teamwork.
The candidate must have a master's degree (or equivalent) in chemistry.
All applicants to the Doctoral School SIMPPÉ must have successfully completed a master's degree or its equivalent with a grade comparable to or better than the French grade AB (corresponding roughly to the upper half of a graduating class).
In all cases (French or foreign master's degree, engineering degree, etc.) the counsel of the doctoral school will examine the candidate's dossier, which must include:
• CV and letter of motivation,
• the grades obtained for the Master (or equivalent) degree and a copy of the diploma if it is available,
• 2 letters of recommendation, preferably from the director of the Master program and the supervisor of the candidate's research project,
• written material (publications, Master thesis or report, etc.) related to the candidate's research project.
The complete application file must be sent to the thesis supervisors by email : samir.acherar@univ-lorraine.fr and celine.frochot@univ-lorraine.fr.
Référence biblio
- Kumar AA. et al. Biomolecules, 2022, 12(2), 152.
- Lan Y. et al. Mol. Clin. Oncol., 2022, 17, 161.
- Larue L. et al. Bioorg. Chem., 2023, 130, 106200.
- Lerouge L. et al. Pharmaceutics, 2023, 15, 997.
- Goudiaby I. et al. Molecules, 2023, 28, 5603.
- Moussaron A. et al. Molecules, 2021, 26, 7273.
- Dhaini B. et al. Nanophotonics, 2021, 10, 3089-3134