Offre de thèse
Photosensibilisateurs et nanoparticules adressés par des analogues de l'acide folique pour une thérapie photodynamique anti-cancéreuse ciblée
Date limite de candidature
16-05-2025
Date de début de contrat
01-10-2025
Directeur de thèse
FROCHOT Céline
Encadrement
Directrice de thèse : FROCHOT Céline, Directrice de recherche - LRGP, celine.frochot@univ-lorraine.fr Co-directeur de thèse : Samir ACHERAR, Maître de conférences HDR - LCPM, samir.acherar@univ-lorraine.fr
Type de contrat
école doctorale
équipe
Axe 3 - BIOPROMO - Bioprocédés Biomoléculescontexte
La thérapie photodynamique (PDT) est basée sur une activation sélective par la lumière de molécules photoactivables appelées photosensibilisateurs. Ces derniers, non toxiques en absence d'une excitation lumineuse, génèrent de façon transitoire des espèces très actives : oxygène singulet et radicaux libres. Du fait de leurs très faibles durées de vie, l'action primaire de ces espèces est limitée dans l'espace à une échelle moléculaire ou, dans le meilleur des cas, à celle d'organites cellulaires. La PDT a connu son heure de gloire médiatique dans les années 1980 lorsque plusieurs équipes cliniques, principalement aux Etats-Unis, au Canada et au Japon ont montré son efficacité dans la destruction de certaines tumeurs, généralement inopérables. En dermatologie, la PDT devient progressivement le traitement de référence pour les kératoses actiniques (lésions pré-cancéreuses de la peau)), les carcinomes baso-cellulaires superficiels et la maladie de Bowen (cancer intra-épidermique, in situ). Notre équipe s'intéresse à élaborer des photosensibilisateurs pour la PDT sélectifs de récepteurs sur-exprimés sur les cellules tumorales ou les néo-vaisseaux.spécialité
Génie des Procédés, des Produits et des Moléculeslaboratoire
LRGP - Laboratoire Réactions et Génie des Procédés
Mots clés
Thérapie Photodynamique, cancer, photosensibilisateur, détection, ciblage
Détail de l'offre
La thérapie photodynamique (PDT) est basée sur une activation sélective par la lumière de molécules photoactivables appelées photosensibilisateurs. Ces derniers, non toxiques en absence d'une excitation lumineuse, génèrent de façon transitoire des espèces très actives : oxygène singulet et radicaux libres. Du fait de leurs très faibles durées de vie, l'action primaire de ces espèces est limitée dans l'espace à une échelle moléculaire ou, dans le meilleur des cas, à celle d'organites cellulaires. Notre équipe s'intéresse à la PDT anti-cancéreuse depuis 20 ans. Des photosensibilisateurs couplés à l'acide folique ont déjà montré leur efficacité pour traiter les métastases du cancer de l'ovaire, les carcinoses péritonéales. Cependant, des verrous restent toujours à lever : la stabilité de l'acide folique, la détection de ces carcinoses péritonéales et la faible pénétration de la lumière dans les tissus. Dans ce projet, nous proposons d'élaborer des analogues de l'acide folique, plus stables que l'acide folique natif, et de les coupler soit à un radiomarqueur pour détecter les carcinoses péritonéales par TEP, soit à un photosensibilisateur pour traiter ces métastases par PDT, soit à une nanoparticule pour pouvoir exciter par rayons X au lieu de la lumière (PDTX). Les études photophysiques seront réalisées ainsi que des expériences in vitro en coopération avec les biologistes.
Keywords
Photodynamic therapy, cancer, Photosensitizer, Detection, Targeting
Subject details
Photodynamic therapy (PDT) is based on the selective activation by light of photoactivatable molecules called photosensitizers. These are non-toxic in the absence of light excitation, but transiently generate highly active species: singlet oxygen and free radicals. Because of their very short lifetimes, the primary action of these species is spatially limited to a molecular scale or, at best, to that of cellular organelles. Our team has been working on anti-cancer PDT for 20 years. Photosensitizers coupled with folic acid have already proved effective in treating ovarian cancer metastases and peritoneal carcinosis. However, the stability of folic acid, the detection of peritoneal carcinoses and the low penetration of light into the tissues still need to be overcome. In this project, we propose to develop folic acid analogues, more stable than native folic acid, and to couple them either to a radiolabel to detect peritoneal carcinoses by PET, or to a photosensitizer to treat these metastases by PDT, or to a nanoparticle to excite by X-rays instead of light (PDTX). Photophysical studies will be carried out as well as in vitro experiments in cooperation with biologists.
Profil du candidat
Le candidat devra avoir des solides bases en chimie organique. Une expérience en chimie médicinale serait un atout. Le candidat doit être autonome et disposé à travailler en équipe. De bonnes aptitudes à la communication sont requises.
Prérequis
• Très bon niveau d'anglais, parlé et écrit.
• Connaissances solides en chimie organique.
• La motivation de travailler à l'interface chimie-photophysique-biologie
Appréciés
• Connaissances en biologie
• Connaissances en photophysique
Pour toute thèse proposée au sein de l'Ecole Doctorale, le futur doctorant devra bien être titulaire d'un master (diplôme de master ou d'ingénieur français ou étranger, …) justifiant d'un parcours remarquable.
Dans tous les cas (diplôme de master ou d'ingénieur français ou étranger, …) le dossier doit comporter :
• le CV du candidat et lettre de motivation
• les notes obtenues au diplôme conférant le grade de master, mention 'Assez Bien' requise au minimum et copie du diplôme s'il est disponible
• 2 lettres de recommandations émanant du Responsable de la filière de formation et du tuteur de stage de fin d'études
• des éléments tangibles sur l'initiation à la recherche (mémoire de recherche, publication, ...).
Le dossier complet de candidature doit être envoyé à la direction de thèse par les adresses messageries des directeurs de thèses :
Directrice de thèse FROCHOT Céline : celine.frochot@univ-lorraine.fr
Co-directeur de thèse Samir ACHERAR : samir.acherar@univ-lorraine.fr
Candidate profile
The candidate should have a solid grounding in organic chemistry. Experience in medicinal chemistry would be an asset. The candidate must be autonomous and willing to work as part of a team. Good communication skills are required.
Prerequisites
- Very good level of written and spoken English.
- Knowledge of organic chemistry.
- Motivation to work at the chemistry-photophysics-biology interface.
Appreciated
- Knowledge of biology
- Knowledge of photophysics
All applicants to the Doctoral School SIMPPÉ must have successfully completed a Master degree or its equivalent with a grade comparable to or better than the French grade AB (corresponding roughly to the upper half of a graduating class). In all cases (French or foreign Master degree, engineering degree, etc.) the counsel of the doctoral school will examine the candidate's dossier, which must include:
• CV and letter of motivation
• the grades obtained for the Master (or equivalent) degree and a copy of the diploma if it is available
• 2 letters of recommendation, preferably from the director of the Master program and the supervisor of the candidate's research project
• written material (publications, Master thesis or report, etc.) related to the candidate's research project.
The complete application file must be sent to the thesis supervisors by email :
Supervisor FROCHOT Céline : celine.frochot@univ-lorraine.fr
Co-supervisor Samir ACHERAR : samir.acherar@univ-lorraine.fr
Référence biblio
Schneider R. et al, Design, synthesis, and biological evaluation of folic acid targeted tetraphenylporphyrin as novel photosensitizers for selective photodynamic therapy, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13, 2799 2808 (2005).
Gravier J. et al, Improvement of m-THPC-like photosensitizer selectivity with Folate-based Targeted Delivery. Synthesis and in vivo Delivery Studies, J. Med. Chem., 51, 3867-3877 (2008).
Azaïs H. et al, Fischer 344 rat: a preclinical model for epithelial ovarian cancer folate-targeted therapy, Int. J. Gynecol. Cancer, 25(7), 1194-11200 (2015).
Stallivieri A. et al, The interest of folic acid in targeted photodynamic therapy, Curr. Med. Chem., 22(27), 3185-207 (2015).
Mohd Gazzali A. et al, Stability of folic acid under several parameters, Eur J Pharm Sci, 93, 419-430 (2016).
Azaïs H. et al, Photodiagnosis Photodyn. Ther., 13, 130-138 (2016).
Azaïs H. et al, Photosensibilisateur spécifique pour la thérapie photodynamique ciblée des métastases péritonéales des cancers ovariens, Gynécologie Obstétrique et Fertilité, 45(4), 190-196 (2017).
Baydoun M. et al, Photodynamic Therapy on Peritoneal Ovarian Cancer Cells Induces the Release of Extra-cellular Vesicules with Immunoactivating Properties, Journal of Clinical Medicine, 9(4), 1185 (2020).
Daouk J. et al, Terbium-based AGuIX-design nanoparticle to mediate X-ray-induced photodynamic therapy, Pharmaceuticals, MDPI, 14(5), 396 (2021).
Moussaron A. et al, Preliminary Study of New Gallium-68 Radiolabeled Peptide Targeting NRP-1 to Detect Brain Metastases by Positron Emission Tomography, Molecules, 30, 26(23), 7273 (2021).
Moinard M. et al, Residual microscopic peritoneal metastases after macroscopic complete cytoreductive surgery for advanced high-grade serous ovarian carcinoma: a target for folate receptor targeted photodynamic therapy? Pharmaceuticals, 15(8), 1034 (2022).
Lerouge L. et al, Targeting glioblastoma-associated macrophages for photodynamic therapy using AGuIX®-design nanoparticles, Pharmaceutics: Nanomedicine and Nanotechnology, 15(3), 997 (2023).
Baydoun M. et al, Folate Receptor-Targeted Photodynamic Therapy: A Novel way to Stimulate Anti-tumor Immune Response in Intraperitoneal Ovarian Cancer, International Journal of Molecular Sciences, 24(14), 11288 (2023).
Moinard M. et al, Targeted Photodynamic Therapy Using a Vectorized Photosensitizer Coupled to Folic Acid Analog Induces Ovarian Tumor Cell Death and Inhibits IL-6-Mediated Inflammation, J control Release, 371, 351-370 (2024).